Pharma-Kritik

Certolizumab

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 32, Nummer 2, PK753
Redaktionsschluss: 24. September 2010
DOI: https://doi.org/10.37667/pk.2010.753
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Certolizumab-Pegol (Cimzia®) ist ein neuer Hemmer des Tumornekrosefaktors-alpha – ein TNF-alpha-Hemmer –, der zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des Morbus Crohn eingesetzt werden kann. Ausser diesem Medikament sind in der Schweiz sechs weitere «biologische» Medikamente zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen.

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Chemie/Pharmakologie

Certolizumab-Pegol (im folgenden Text verkürzt als Certolizumab bezeichnet) besteht aus einem mittels Gentechnologie gewonnenen Immunoglobulin-G-Antikörperfragment – dem sogen. Fab‘ – und einem Polyethylenglykol-Anteil (PEG). Der PEG-Anteil dient dazu, die Wirkungsdauer des Mittels zu verlängern. Der Fab‘-Anteil bindet sich selektiv an den Tumornekrosefaktor-alpha und hindert diesen so daran, sich mit TNF-Rezeptoren zu verbinden. Dem Zytokin TNF-alpha wird nach aktuellem Verständnis eine wichtige Rolle bei der Pathogenese immunologisch bedingter Entzündungskrankheiten zugeschrieben. TNF-alpha-Hemmer wie Certolizumab können deshalb eine günstige Auswirkung auf entzündliche Vorgänge bei rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn ausüben.

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Pharmakokinetik

Es liegen nur sehr wenige Publikationen zur Pharmakokinetik von Certolizumab vor. Da bei oraler Verabreichung nicht mit einer Wirksamkeit zu rechnen ist, wird das Medikament subkutan verabreicht. Dabei ergibt sich im Vergleich zur intravenösen Injektion eine biologische Verfügbarkeit von etwa 80%. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 2 bis 7 Tage nach subkutaner Injektion beobachtet. Unter der Behandlung entwickeln sich nicht selten Anti-Certolizumab-Antikörper, was zu einer Abnahme der Plasmaspiegel führt. Der im Gewebe abgespaltene PEG-Anteil wird nicht weiter metabolisiert und rasch renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit des Fab‘-Anteils wird auf etwa 2 Wochen eingeschätzt.1,2 Da sich Certolizumab speziell in entzündetem Gewebe ansammelt, kann bei langfristiger Therapie mit einer Wirkungsdauer von 4 Wochen gerechnet werden.2

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Klinische Studien

Das Medikament ist sowohl bei rheumatoider Arthritis als auch bei Morbus Crohn dokumentiert und zugelassen.

Rheumatoide Arthritis

Bisher wurden drei grosse Doppelblindstudien veröffentlicht, in denen Certolizumab allein oder mit Methotrexat zusammen bei Personen mit einer aktiven rheumatoiden Arthritis gegen Placebo getestet wurde. Unter einer aktiven rheumatoiden Arthritis wurde ein Krankheitsbild verstanden, bei dem mindestens 9 schmerzhafte und mindestens 9 geschwollene Gelenke sowie eine BSR von mindestens 30 mm/h oder ein CRP von >15 mg/l feststellbar sind. Die Beurteilung erfolgte in erster Linie mit dem Symptom-Score des American College of Rheumatology, wobei eine mindestens 20%ige Senkung der Punktezahl (ACR20) angestrebt wurde, sowie anhand der Veränderung der radiologischen Arthritiszeichen («Sharp Score»). 

In zwei sehr ähnlichen Studien («RAPID 1» und «RAPID 2») wurde Certolizumab oder Placebo zusätzlich zu Methotrexat (das allein nicht genügend gewirkt hatte) gegeben.3,4 Initial wurde Certolizumab dreimal (im Abstand von je 2 Wochen) in einer Dosis von 400 mg injiziert. Anschliessend erfolgte alle 2 Wochen eine subkutane Injektion von 200 oder 400 mg oder von Placebo. Die Methotrexat-Dosis wurde unverändert beibehalten; auch nicht-steroidale Entzündungshemmer, Steroide (bis zu 10 mg Prednison-Äquivalent) oder Schmerzmittel konnten weiter verabreicht werden. Personen, die nach 12 und nach 14 Wochen Behandlung die angestrebte Besserung (ACR20) nicht erreicht hatten, schieden nach 16 Wochen obligatorisch aus der Studie aus. Dies war in den beiden Studien, in die zusammen initial 1601 Personen aufgenommen wurden, für rund 20% der aktiv Behandelten und für 60 bis 80% der mit Placebo Behandelten der Fall.  Nach 24 Wochen wurde untersucht, wieviele Personen auf eine Verbesserung des Scores um mindestens 20% (ACR20) kamen. Dieses Resultat wurde mit Certolizumab bei knapp 60% (ohne grossen Unterschied zwischen den beiden Dosierungen), mit Placebo signifikant seltener, nämlich nur bei 9 bis 14% erreicht.3,4 Während «RAPID 2» nach 24 Wochen beendet war, wurde «RAPID 1» für insgesamt 52 Wochen weitergeführt und am Ende noch speziell der «Sharp Score» beurteilt. Auch dieses Beurteilungskriterium ergab einen signifikanten Unterschied zu Gunsten von Certolizumab.3 In diesen Studien kam es nur bei 5 bis 6% der aktiv Behandelten zur Entwicklung von Anti-Certolizumab-Antikörpern; bei diesen war jedoch der Therapieerfolg im Durchschnitt deutlich geringer.1

In der «FAST4WARD»-Studie erhielten Personen, bei denen sich zuvor mindestens ein nicht-biologisches Basismedikament als ungenügend wirksam erwiesen hatte, alle 4 Wochen 400 mg Certolizumab als Monotherapie oder Placebo s.c. 220 Personen wurden in diese auf 24 Wochen angelegte Studie aufgenommen. Etwa 20% der aktiv Behandelten, aber fast 70% der mit Placebo Behandelten beendeten die Studie vorzeitig wegen ungenügender Wirkung. Nach 24 Wochen fand sich unter Certolizumab bei 45% eine Besserung des ACR-Scores um mindestens 20%, unter Placebo dagegen nur bei 9%.5

Morbus Crohn


Die Certolizumab-Studien bei Morbus Crohn wurden bei Personen durchgeführt, die gemäss dem «Crohn’s Disease Activity Index» (CDAI) eine mittelschwere bis schwere Krankheit hatten (CDAI-Punktzahl zwischen 250 und 450). Eine Abnahme der Punktzahl um mindestens 100 wurde als klinisches Ansprechen bezeichnet; von einer Remission wurde gesprochen, wenn die CDAI-Punktzahl höchstens 150 Punkte erreichte. In allen Studien konnte die vorbestehende Therapie (Steroide, Antibiotika, Mesalazin u.a.) in unveränderter Dosierung weitergeführt werden.

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie erhielten 292 Kranke drei subkutane Certolizumab-Injektionen (im Abstand von 4 Wochen je 100 mg, 200 mg oder 400 mg) oder Placebo. Die höchste Dosis war am wirksamsten, jedoch 12 Wochen nach Studienbeginn nicht signifikant wirksamer als Placebo.6

Eine 26-wöchige Doppelblindstudie diente dem Vergleich von 400 mg Certolizumab (initial drei Injektionen im Abstand von 2 Wochen, nachher alle 4 Wochen) mit Placebo. Als primäre Endpunkte waren das klinische Ansprechen nach 6 Wochen und das Ansprechen nach 6 und 26 Wochen definiert. Beide Endpunkte wurden unter Certolizumab signifikant häufiger erreicht als unter Placebo, das Ansprechen nach 6 und 26 Wochen allerdings in der Certolizumab-Gruppe nur von 23% (Placebo: 16%). Bezüglich Remissionen unterschieden sich die beiden Gruppen nicht signifikant.7

In einer weiteren 26-wöchigen Studie wurde untersucht, ob sich ein initiales Ansprechen auf Certolizumab während längerer Zeit aufrechterhalten liesse: 668 Kranke wurden im Zeitraum von 4 Wochen dreimal offen mit 400 mg Certolizumab behandelt. 428 davon (64%) sprachen darauf an. Diese erhielten nun doppelblind 5-mal dieselbe Dosis oder Placebo s.c., jeweils im Abstand von 4 Wochen. Bei 48% der aktiv Behandelten, jedoch nur bei 29% der Placebo-Behandelten wurde am Studienende eine Remission festgestellt. In dieser Studie fanden sich bei 9% der Teilnehmenden Anti-Certolizumab-Antikörper.8

Gemäss Fallberichten kann Certolizumab bei Personen, die nicht mehr auf Infliximab (Remicade®) oder Adalimumab (Humira®) ansprechen, eventuell zu einem klinischen Ansprechen des Morbus Crohn führen.2

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Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen, die bei mehr als 5% der mit Certolizumab Behandelten und häufiger als unter Placebo beobachtet werden, sind Infekte der oberen Luftwege, Harnwegsinfekte und Arthralgien. Auch Exantheme, Leukopenien, Blutdruckanstieg und gastro-intestinale Symptome (z.B. Brechreiz) sind häufig. Wie bereits erwähnt, kommt es unter Certolizumab bei 5 bis 10% zur Bildung von Antikörpern gegen das Medikament. In den Studien bei Morbus Crohn entwickelten 4% der aktiv Behandelten antinukleäre Antikörper.

Gefährliche Nebenwirkungen sind relativ selten; bedrohliche Infektionen (Pneumonie, Pyelonephritis u.a.) sind jedoch unter Certolizumab etwa dreimal häufiger als unter Placebo. Latente Infekte (Tuberkulose, Hepatitis B) können manifest werden. Auch systemische Mykosen kommen vor. Wie andere TNF-alpha-Hemmer begünstigt Certolizumab möglicherweise die Entstehung eines Lymphoms oder anderer Malignome; auch ein Zusammenhang mit Fällen von Herzinsuffizienz wird diskutiert. In Anbetracht der rudimentären Langzeitdaten ist jedoch zu diesen Problemen keine sichere Aussage möglich.

Interaktionen


Da das Infektionsrisiko ansteigt, wenn noch andere Biologika gegeben werden, gilt die gleichzeitige Verabreichung mit Abatacept (Orencia®) als kontraindiziert. Andere relevante Interaktionen sind bisher nicht bekannt.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Certolizumab (Cimzia®) ist als Injektionslösung in einer 1-ml-Fertigspritze zu 200 mg und als Pulver (200 mg pro Durchstechflasche) zur Rekonstitution mit sterilem Wasser erhältlich. Beide Formen sind limitiert kassenzulässig. Bei rheumatoider Arthritis kann Certolizumab mit Methotrexat zusammen verabreicht werden, wenn nicht-biologische Basismedikamente ungenügend wirken und zwar in der Regel in einer Dosis von 200 mg s.c. alle 2 Wochen. Ausnahmsweise, wenn Methotrexat nicht vertragen wird, kommt auch eine Monotherapie in Frage. Bei Morbus Crohn ist das Mittel indiziert, wenn eine «konventionelle Behandlung» ungenügend wirkt, wobei eine Dosis von 400 mg alle 4 Wochen empfohlen wird. In allen Fällen sollen initial drei Injektionen zu 400 mg (im Abstand von je 2 Wochen) erfolgen. Vor einer Certolizumab-Behandlung muss mit geeigneten Untersuchungen gesichert werden, dass nicht eine latente Tuberkulose- oder Hepatitis-B-Infektion vorhanden ist.  Bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren sowie bei schwangeren und stillenden Frauen soll kein Certolizumab verwendet werden, da entsprechende Daten fehlen. Das Medikament ist auch bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz kontraindiziert. Die monatlichen Kosten (für 400 mg) betragen rund 1740 Franken. Andere Biologika verursachen Kosten im Bereich von 1600 bis 2000 Franken monatlich.

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Kommentar

Biologika wie TNF-alpha-Hemmer sind z.B. bei rheumatoider Arthritis wirksame, aber keineswegs problemlose Medikamente. Zwischen den verschiedenen Biologika bestehen mit grosser Wahrscheinlichkeit relevante Unterschiede in der Wirksamkeit und Verträglichkeit. Es ist deshalb als skandalös zu bezeichnen, dass nun mehr und mehr Biologika eingeführt werden, ohne dass diese in adäquaten, genügend langen Studien miteinander verglichen worden sind. Einmal mehr sind es die Interessen der Industrie, die das Primat gegenüber den Interessen des kranken Menschen haben.

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Literatur

  1. Duggan ST, Keam SJ. Biodrugs 2009; 23: 407-17
  2. Smith LS et al. Ann Pharmacother 2010; 44: 333-42
  3. Keystone E et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 3319-29
  4. Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 797-804
  5. Fleischmann R et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 805-11
  6. Schreiber S et al. Gastroenterology 2005; 129: 807-18
  7. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2007; 357: 228-38
  8. Schreiber S et al. N Engl J Med 2007; 357: 239-50
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Standpunkte und Meinungen

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