Tocilizumab

Tocilizumab (Actemra®) wird zur Basistherapie bei rheumatoider Arthritis empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Bei Tocilizumab handelt es sich um einen rekombinant hergestellten, «humanisierten» monoklonalen Antikörper, der sich an den Interleukin-6-Rezeptor bindet. Dadurch wird die durch Interleukin6 (IL-6) vermittelte Signalübertragung blockiert. Interleukin-6 ist ein Zytokin, das als Entzündungsmediator in Lymphozyten und anderen Zellen gebildet wird. Unter anderem scheint es eine wichtige Rolle zu spielen bei der Bildung von Akutphasenproteinen, der T-Zell-Differenzierung und der Osteoklasten-Aktivierung – Vorgängen, die bei der rheumatoiden Arthritis zum Beispiel zur Synovialitis und zur Gelenkdestruktion beitragen.(1,2)

Pharmakokinetik

Tocilizumab wird intravenös verabreicht. Abgebaut wird es vermutlich wie andere Antikörper durch Phagozyten; Genaues ist jedoch nicht bekannt. Die Halbwertszeit verlängert sich mit steigender Konzentration und liegt zwischen 8 und 14 Tagen. Die Kinetik bei Leber- oder Niereninsuffizienz ist nicht untersucht.(3)

Klinische Studien

Von den klinischen Studien, die man mit Tocilizumab durchführte, werden fünf als Hauptstudien bezeichnet. In diesen doppelblinden Untersuchungen befasste man sich mit Personen – zu etwa vier Fünfteln waren es Frauen –, die an einer mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis litten, gekennzeichnet durch mindestens sechs geschwollene und acht schmerzhafte Gelenke sowie einen CRP-Spiegel von mindestens 10 mg/l bzw. eine Blutsenkungsgeschwindigkeit von mindestens 28 mm pro Stunde. Tocilizumab wurde alle vier Wochen verabreicht; die verwendete Dosis betrug 8 mg/kg, in drei Studien wurde auch eine niedrigere Dosis von 4 mg/kg einbezogen. Neben den eigentlichen Studienmedikamenten waren jeweils Prednison (≤ 10 mg/Tag) und nicht-steroidale Entzündungshemmer als Ergänzung erlaubt.

Drei Studien dienten einem 24-wöchigen Vergleich zwischen Tocilizumab und Placebo, und zwar bei Patientinnen und Patienten, bei denen eine herkömmliche Basistherapie zu wenig gewirkt hatte (oder nicht vertragen worden war). In der ersten Studie (n=622)(4) hatte diese Basistherapie aus Methotrexat bestanden, in der zweiten (n=1216)(5) aus Methotrexat oder einer anderen «nicht-biologischen» Substanz wie zum Beispiel Sulfasalazin (Salazopyrin®), Hydroxychloroquin (Plaquenil®) oder Leflunomid (Arava®) und in der dritten (n = 499)(6) aus einem TNFalpha-Hemmer (Adalimumab = Humira®, Etanercept = Enbrel®, Infliximab = Remicade®). Die Therapie mit Tocilizumab oder Placebo erfolgte in Kombination mit einem zusätzlichen Basismedikament, meistens mit Methotrexat (10 bis 25 mg/Woche), in einer der Studien zum Teil auch mit einem anderen «nicht-biologischen» Mittel. Als primärer Endpunkt zählte der Anteil der Personen, die eine mindestens 20%ige Beschwerdelinderung auf der Symptomenskala des «American College of Rheumatology» (ACR20) erfahren hatten. Mit der niedrigeren Tocilizumab-Dosis von 4 mg/kg erreichte der ACR20-Wert im besten Fall 48%, im schlechtesten 30%; mit der höheren Tocilizumab-Dosis von 8 mg/kg betrugen die entsprechenden Prozentsätze 61% bzw. 50% und mit Placebo 26% bzw. 10%.

In einer weiteren, länger dauernden Studie erfasste man bei 1190 Personen, denen Methotrexat zu wenig geholfen hatte, die radiologischen Veränderungen, gemessen mit dem «Total Sharp Score» (TSS), sowie den funktionellen Allgemeinzustand, gemessen mit dem «Health Assessment Questionnaire – Disease Index» (HAQDI). Zur Berechnung des TSS, der in der verwendeten Form 0 bis 292 Punkte beinhaltet, werden definierte Gelenke an Händen und Füssen im Hinblick auf Erosionen und Gelenkspaltverschmälerungen beurteilt; beim HAQDI, der von 0 bis 3 Punkte reicht, wird bestimmt, in welchem Mass Alltagsaktivitäten eingeschränkt sind. Nach einem Jahr betrug die Zunahme der radiologischen Veränderungen unter Tocilizumab 0,34 Punkte (mit 4 mg/kg) bzw. 0,29 Punkte (mit 8 mg/kg) und unter Placebo 1,13 Punkte. Der Anteil der Behandelten, bei denen sich innerhalb eines Jahres keine radiologischen Veränderungen entwickelt hatten, lag bei Tocilizumab bei 81% bzw. 85% und bei Placebo bei 67%. Auch der HAQDI-Wert hatte sich mit beiden Tocilizumab-Dosen signifikant mehr verbessert als mit Placebo. Die Ergebnisse dieser Studie liegen noch nicht als eigenständige Publikation vor, sondern erst in Dokumenten von Arzneimittelbehörden.(7)

Die fünfte Studie (n=570) lieferte einen Direktvergleich zwischen Tocilizumab (8 mg/kg) und Methotrexat (Beginn mit 7,5 mg/Woche, Titration auf 20 mg/Woche). Personen, bei denen sich Methotraxat in der Vergangenheit als unzureichend erwiesen hatte, waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Nach 24 Wochen betrug der ACR20-Wert bei Tocilizumab 70% und bei Methotrexat 53%.(8)

Die Studien, in denen die Kontrollgruppe mit Placebo behandelt worden war, hat man auch in einer Cochrane-Übersicht zusammengefasst. Es wurde errechnet, dass Tocilizumab in einer Dosis von 8 mg/kg die Wahrscheinlichkeit einer 20%igen Besserung (ACR20) um das 2,5fache erhöht, diejenige einer 50%igen Besserung (ACR50) um das 3,8fache und diejenige einer 70%igen Besserung (ACR70) um das 5,9fache.(9)

Alle fünf Hauptstudien wurden in der einen oder anderen Form offen weitergeführt, um Langzeiterfahrungen zu sammeln. Bislang sind Dreijahresdaten vorhanden; sie lassen annehmen, dass der mit Tocilizumab erreichte Effekt auch längerfristig anhält.(7)

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Tocilizumab angegeben wurden, waren Infektionen der oberen Luftwege, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Stomatitis u.a.), Kopfschmerzen, Fieber, Hautausschläge, Juckreiz und Blutdruckerhöhung. Zum Teil traten solche Effekte während oder kurz nach der Verabreichung auf, so dass sie als Infusionsreaktion taxiert wurden. In einem Fall ist es während einer Tocilizumab-Infusion zu einem anaphylaktischen Schock gekommen, der zum Tode führte.(10) Vereinzelt sind schwerwiegende Infektionen (z.B. Pneumonie, Erysipel) vorgekommen, die durch Bakterien oder andere Mikroorganismen verursacht waren; dazu gehören auch Fälle von Tuberkulose und opportunistischen Infekten. Ferner wurden Perforationen im MagenDarm-Trakt beschrieben, vor allem als Komplikation einer Divertikulitis.

Relativ oft wurde ein leichter bis mässiggradiger Transaminasenanstieg beobachtet, insbesondere wenn Tocilizumab mit Methotrexat kombiniert wurde. Tocilizumab scheint eine Neutropenie und Thrombopenie sowie einen – reversiblen – Anstieg der Cholesterin- und Triglyzerid-Spiegel hervorrufen zu können (wobei das Verhältnis zwischen LDL- und HDL-Cholesterin nicht wesentlich verändert wird). Bei einem kleinen Prozentsatz der Behandelten fanden sich Antikörper gegen Tocilizumab, die vermutlich auch zu einem Wirkungsverlust führen können.(2,7)

Interaktionen

Man nimmt an, dass Interleukin6 die Expression von Zytochromen (CYP1A2, CYP2C9/19, CYP3A4) vermindert – ein Effekt, dem Tocilizumab entgegenwirkt, was eine verstärkte Zytochromwirkung bedeutet. Bestätigt wurde dies bei Simvastatin (Zocor® u.a.), einem CYP3A4-Substrat, dessen Spiegel nach Gabe von Tocilizumab im Durchschnitt um mehr als die Hälfte sank. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Tocilizumab mit Mitteln kombiniert wird, deren Metabolismus im Wesentlichen von einem dieser Zytochrome abhängt.(3)

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Tocilizumab (Actemra®) wird in Durchstechflaschen zu 80, 200 oder 400 mg angeboten. Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg/kg, alle 4 Wochen als einstündige Infusion verabreicht. Während dieser ist eine sorgfältige Überwachung obligat, damit bei Verdacht auf eine allergische Reaktion die Infusion sofort gestoppt werden kann.(10) Die Zulassung lautet auf die Behandlung erwachsener Personen mit rheumatoider Arthritis, wenn die Wirkung einer Basistherapie zum Beispiel mit Methotrexat oder TNFalpha-Hemmern ungenügend ist, wobei Tocilizumab mit Methotrexat oder anderen «nicht-biologischen» Basismedikamenten kombiniert werden kann. Vor einer Tocilizumab-Therapie sollte eine latente Tuberkulose ausgeschlossen werden, und während der Behandlung ist zur Kontrolle von Leberwerten und Blutbild geraten. Zur Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit existieren keine Daten.

Tocilizumab ist limitiert kassenzulässig und kostet bei einer 70 kg schweren Person 1878.70 Franken pro Verabreichung. Dieser Preis bewegt sich in einer ähnlichen Grössenordnung wie für andere «biologische» Basismedikamente, mit Ausnahme von Infliximab, das in üblicher Dosierung billiger ist.

Literatur

1. 1) Sebba A. Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1413-8
2. 2) Oldfield V et al. Drugs 2009; 69: 609-32
3. 3) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000955/WC500054890.pdf
4. 4) Smolen JS et al. Lancet 2008; 371: 987-97
5. 5) Genovese MC et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 2968-80
6. 6) Emery P et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1516-23
7. 7) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion_-_Variation/human/000955/WC500094604.pdf
8. 8) Jones G et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 88-96
9. 9) Singh JA et al. Cochrane Database Syst Rev 2010; 7: CD008331
10. 10) http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/_2010/actemra_hpc-cps-eng.php
11. 11) Masche UP. pharma-kritik 2008; 30: 63-4

Standpunkte und Meinungen

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