Chronisch-entzündliche Darmkrankheiten

Mini-Update

Die Betreuung von Patientinnen und Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn ist ein Teamwork zwischen Gastroenterologen und Hausarzt, nicht selten kommen auch die chirurgisch tätigen Spezialisten hinzu. Es ist nützlich, wenn alle Beteiligten mehr oder weniger detaillierte Kenntnisse zu den pharmakologischen Therapieoptionen haben. Dem Gastroenterologen stehen heute eine ganze Palette an Medikamenten zur Verfügung, die je nach Krankheitsphase (Schub, Remission), individueller Verträglichkeit und Schweregrad eingesetzt werden können. Eine Übersicht dazu gibt es in einer neueren Ausgabe des «Medical Letter on Drugs and Therapeutics» (1). Nachfolgend werden die darin enthaltenen Informationen zusammengefasst und im Hinblick auf die Verhältnisse in der Schweiz ergänzt. Im Wesentlichen kommen immer noch die selben Gruppen von Medikamenten zum Zug, die im 2003 in der pharma-kritik vorgestellt worden sind: Aminosalizylate, Kortikosteroide, Immunsuppressiva und TNF-alpha-Hemmer (2). 

Aminosalizylate

Bei  den Aminosalizylaten stehen in der Schweiz Mesalazin (5-Aminosalicylsäure, 5-ASA) und Sulfasalazin (Verbindung von Mesalazin mit einem Sulfamid) zur Verfügung. Sie werden bei der Colitis ulcerosa für die Einleitung einer Remission und als Erhaltungstherapie eingesetzt. Die verschiedenen Präparate (Pentasa®, Asacol®, Salofalk®, Salazopyrin® u.a.) zeigen eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes im letzten Abschnitt des Dünndarms und im Dickdarm. In 35-50% der Fälle mit einem leichten bis mittleren Kolitis-Schub kann mit diesen Substanzen eine Remission erreicht werden. Für die Behandlung in distalen Darmabschnitten eignen sich Suppositorien, Klysmen und Medikamente in Form eines Rektalschaumes. 
Häufige Nebenwirkungen der Aminosalizylate sind Bauch- und Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Auch Hautausschläge, Hepatitis, Pankreatitis und Alveolitis sind möglich. Aminosalizylate können auch in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Bei der Wahl von Sulfasalazin muss auf eine adäquate Zufuhr von Folsäure geachtet werden. Interaktionen: Die Aminosalizylate hemmen die Thiopurinmethyl-Transferase. Sie können deshalb zu einem Spiegelanstieg und allenfalls erhöhter Toxizität von Azathioprin (Imurek® u.a.) oder Mercaptopurin (Puri-Nethol®) führen, da diese Immunspuppressiva via die Thiopurinmethyl-Transferase abgebaut werden.  Galenische Formen mit pH-Sensitivität (z.B. Asacol®) können durch Antazida oder Protonenpumpenhemmer beeinflusst werden, weil sich die Kapseln vor dem Eintreffen am Wirkungsort auflösen.

Kortikosteroide

Kortikosteroide werden bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zur Behandlung der akuten Krankheitsphasen benützt, wegen der Nebenwirkungen jedoch in der Regel möglichst niedrig dosiert und ganz sistiert, wenn die akute Entzündung unter Kontrolle ist. Die Wirksamkeit der Kortikosteroide wurde in einer Kohortenstudie mit 146 Patienten in Schottland untersucht: 51% mit Kolitis hatten eine Besserung innert 30 Tagen, beim Morbus Crohn waren es 40%. Eine teilweise Besserung hatten 31% bzw. 35%. Bei den meisten Kranken, die auf die Behandlung mit Steroiden ansprachen, kam es jedoch zu einem Rückfall, wenn die Behandlung nicht weitergeführt wurde (3).
Budesonid, ein synthetisches Kortikosteroid, weist ein günstiges Verhältnis zwischen dem lokalen, antientzündlichen Effekt und den systemischen Wirkungen auf. Mit Budesonid lässt sich eine Remission erreichen bei leichten bis mittleren Schweregraden, sowohl beim Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa. Ob die Verabreichung während länger als sechs Monaten noch zur Aufrechterhaltung einer Remission beiträgt, ist nicht dokumentiert. Kurzfristig verursacht Budesonid weniger unerwünschte Wirkungen als Prednison; es ist jedoch nicht klar, ob es auch längerfristig besser verträglich ist.
Besondere galenische Formen bieten sich bei der Colitis ulcerosa an, wenn der distale Abschnitt des Darmes betroffen ist. Klysmen (z.B. Entocort® Enema) erreichen die linke Kolonflexur, die Präparate in Form eine Schaumes (Budenofalk® Rektalschaum) etwa 20 cm am Ende des Kolons. 
Die Nebenwirkungen der Kortikosteroide bei einer Langzeitbehandlung sind bestens bekannt, sie sollen hier nicht speziell aufgeführt werden. Interaktionen: Die meisten Kortikosteroide – auch Budesonid – sind Substrat von CYP3A4. Ihr Spiegel und damit auch ihre Toxizität können ansteigen, wenn gleichzeitig CYP3A4-Hemmer (z.B. viele Antibiotika, Antimykotika, Anti-HIV-Medikamente, mehrere Statine) verabreicht werden. Die Freisetzung und die Resorption von oralem Budesonid kann (wie bei den Aminosalizylaten) durch säurehemmende Mittel beeinflusst werden.

Immunsuppressiva

Thiopurine
Azathioprin (z.B. Imurek®) und sein aktiver Metabolit Mercaptopurin (Puri-Nethol®) sind wirksam zur Aufrechterhaltung einer Remission sowohl beim Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa. 
In einer Studie konnte ferner gezeigt werden, dass die Kombination von Azathioprin und dem TNF-alpha-Hemmer Infliximab (Remicade®) bei mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn wirksamer ist als die Monotherapie mit diesen Substanzen. 
Nebenwirkungen: Die Thiopurine können Übelkeit und Durchfall verursachen und toxische Wirkungen auf Leber, Lunge und Pankreas haben. Das gefährlichste Problem ist die Knochenmarkssuppression, wobei diese Komplikation besonders bei Überdosierung, Interaktionen oder einem angeborenen Mangel an Thiopurinmethyl-Transferase (TPMT) auftritt. Fälle von TPMP-Mangel wurden auch in der Schweiz beobachtet (4); die entsprechende Enzymaktivität kann durch spezialisierte Labors bestimmt werden.
Interaktionen: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol (Zyloric® u.a.) muss die Dosis von Azathioprin oder Mercaptopurin etwa auf ¼ reduziert werden. Das Urikostatikum Febuxostat (Adenuric®, in der Schweiz nicht erhältlich) sollte ganz vermieden werden. Leukopenien sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von ACE-Hemmern und Cotrimoxazol (Bactrim® u.a.) beobachtet worden. Azathioprin und Mercaptopurin können die Wirkung oraler Antikoagulantien reduzieren.

Methotrexat
Als Alternative zu den Thiopurinen kann Methotrexat (verschiedene Generika-Namen) eingesetzt werden, um beim Morbus Crohn die Remission zu erhalten und Steroide zu umgehen. Es ist nicht überzeugend nachgewiesen, dass es auch bei Colitis ulcerosa wirksam ist. 
Unerwünschte Wirkungen: Gastrointestinale Symptome, Knochenmarkschäden und Nebenwirkungen vonseiten der Lunge, Leber und Nieren sind möglich, so dass regelmässige klinische und laborchemische Kontrollen notwendig sind. In der Schwangerschaft ist Methotrexat kontraindiziert.
Interaktionen: Substanzen, die mit dem Folsäure-Stoffwechsel interferieren wie z.B. Trimethoprim (in Cotrimoxazol, Bactrim® u.a.), können die Myelotoxizität von Methotrexat verstärken. Auch die nicht-steroidalen Entzündungshemmer können die Methotrexat-Toxizität ansteigen lassen, teilweise infolge der ungünstigen Einwirkung auf die Nierenfunktion.

Ciclosporin
Bei schweren Schüben einer Colitis ulcerosa, die auf Steroide ungenügend ansprechen, kann Ciclosporin (Sandimmun®) eingesetzt wewrden. Die Nebenwirkungen von gastrointestinaler Seite, eine Gingivahyperplasie, Krampfanfälle, Tremor, Bluthochdruck und die mögliche Schädigung von Leber und Nieren müssen im Auge behalten werden. Ebenso sind die Interaktionen zu beachten: Eine ganze Anzahl von Medikamenten kann den Spiegel erhöhen oder senken, da Ciclosporin sowohl ein Substrat als auch ein Hemmer von CYP3A4 und von P-GP ist. Problematisch kann auch eine additive Wirkung der nephrotoxischen Wirkung oder der kaliumretinierenden Wirkung sein. In der Schwangerschaft sollte Ciclosporin vermieden werden.


Tacrolimus
Tacrolimus (Prograf® u.a.), ein weiterer Kalzineurinhemmer, ist bei therapierefraktären Fällen von Colitis ulcerosa verwendet worden. Es handelt sich um eine «off label»-Anwendung, die wohl nur in Frage kommt, wenn andere Therapien gar keinen Erfolg zeigen. 

TNF-alpha-Hemmer

Die offiziell zugelassenen Indikationen verschiedener TNF-alpha-Hemmer sind in den USA und in der Schweiz praktisch identisch: Adalimumab (Humira®) und Infliximab (Remicade®) sind für beide Darmerkrankungen zugelassen, Certolizumab (Cimzia®) für Morbus Crohn und Golimumab (Simponi®) für Colitis ulcerosa. Vor der Verordnung dieser Medikamente ist abzuklären, ob die konventionellen therapeutischen Möglichkeiten bereits ausgeschöpft wurden, die potentiellen Risiken beim Eingriff in das Abwehrsystem vertretbar sind und ob die Krankenkasse bereit ist die (hohen!) Kosten zu übernehmen.
Beim Morbus Crohn kann mit TNF-alpha-Hemmern eine Remission herbeigeführt werden – auch bei Fällen in denen die üblichen Behandlungen ungenügend wirksam waren. Die symptomfreie Zeit wird verlängert. Vergleichsstudien der verschiedenen Präperate gibt es nicht, es scheinen jedoch alle gleichermassen wirksam zu sein. Auch bei der Colitis ulcerosa wurde gezeigt, dass die Induktion und Erhaltung einer Remission mit TNF-alpha-Hemmern möglich ist. 
Schwere Infektionen sind eine gefürchtete Komplikation einer Behandlung mit TNF-alpha-Hemmern: Disseminierte Tuberkulose, opportunistische Infektionen mit Pilzen, mit Legionellen oder Listerien, Aktivierung einer Virushepatitis. Folglich sind vor Therapiebeginn entsprechende Laboruntersuchungen notwendig. In einer dänischen Studie wurde untersucht, ob zwischen der Behandlung mit einem TNF-alpha-Hemmer und dem Auftreten von Tumorerkrankungen ein Zusammenhang bestehe; für eine mediane Beobachtungszeit von 3,7 Jahren konnte keine solche Assoziation gefunden werden (5). Bei einer Schwangerschaft muss auf die Behandlung mit TNF-alpha-Hemmern verzichtet werden. Impfungen mit Lebendvakzinen dürfen nicht appliziert werden.

Weitere Medikamente

Ebenfalls als Modulatoren im Immunsystem wirken die sogenannten Alpha-4-Integrin-Hemmer Vedolizumab (Entyvio®) und Natalizumab (Tysabri®), die in den USA zur Behandlung verwendet werden können. Vedolizumab ist in der Schweiz zwar zur Behandlung der beiden entzündlichen Darmkrankheiten zugelassen, aber aktuell (Februar 2015) nicht im Handel. Für Natalizumab, das mit dem Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie verbunden ist, besteht hier für diese Indikationen keine Zulassung.
Erwähnt werden ferner Antibiotika wie z.B. Metronidazol (Flagyl® u.a.) und Ciprofloxacin (Ciproxin® u.a.), die jedoch – ausser in der Behandlung einer Pouchitis – keinen klar definierten Platz in der Therapie entzündlicher Darmkrankheiten haben.
Schliesslich kommen manchmal auch Probiotika zum Einsatz; die entsprechende Evidenzbasis ist allerdings relativ bescheiden (6).  

Verschiedene Guidelines und weiterführende Informationen zu den entzündlichen Darmkrankheiten werden in ausführlicher und aktualisierter Form von der European Crohn's and Colitis Organisation ECCO im Internet angeboten (7). Über die TNF-alpha-Hemmer bei Morbus Crohn berichtete die pharma-kritik kürzlich in einem besonderen Mini-Update (8). 

Zusammengefasst und ergänzt von Felix Schürch

Literatur

  1. 1) Anon. Med Lett Drugs Ther 2014; 56: 65-72
  2. 2) Ritzmann P. pharma-kritik 2003; 25: 65-8 (PK119)
  3. 3) Ho G et al. Aliment Pharmacol Ther 2006: 24: 319-30
  4. 4) Berberat C. et al. Schweiz Med Forum 2011; 11: 237-38
  5. 5) Nyboe Andersen N et al. JAMA 2014; 311: 2406-13
  6. 6) Masche UP. pharma-kritik 2014; 36: online (PK946)
  7. 7) Link zu ECCO: https://www.ecco-ibd.eu
  8. 8) Löffel N. pharma-kritik 2014; 36: online (PK931)

Standpunkte und Meinungen

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Chronisch-entzündliche Darmkrankheiten (25. Februar 2015)
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pharma-kritik, 36/No. online
PK950
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