Daptomycin

Daptomycin (Cubicin®) ist ein neues Antibiotikum zur Behandlung von schweren Infektionen mit gram-positiven Bakterien.

Chemie/Pharmakologie

Bei Daptomycin handelt es sich um ein zyklisches Peptid, an das die gesättigte Fettsäure Caprinsäure gekoppelt ist (sog. Lipopeptid). Die antibiotische Wirkung scheint im Wesentlichen darauf zu beruhen, dass sich Daptomycin an die Bakterienmembran bindet und sie so beeinträchtigt, dass Kaliumionen ausfliessen und über eine Depolarisation der Zelltod eintritt. Daptomycin wirkt bakterizid gegen ein breites Spektrum von gram-positiven Keimen; insbesondere zeichnet es sich durch eine Aktivität gegen Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) und Vancomycin-resistente Enterokokken aus. Keinen Effekt zeigt Daptomycin bei gram-negativen Bakterien. Einzelfälle von Daptomycin-Resistenz gegenüber MRSA und Enterokokken sind beschrieben.(1-3)

Pharmakokinetik

Daptomycin hat eine Plasmahalbwertszeit von 8 bis 9 Stunden. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Nieren. Ein grosser Teil wird in unveränderter Form ausgeschieden. Daneben kann man im Urin geringe Mengen an Metaboliten nachweisen, die wahrscheinlich nicht durch hepatische Zytochrome, sondern lokal in den Harnwegen gebildet werden.(4)

Klinische Studien

In zwei einfachblinden Studien, die nach praktisch dem gleichen Schema durchgeführt und zusammen publiziert wurden, untersuchte man insgesamt 1092 Personen mit komplexen Haut- und Weichteilinfekten (Wunden nach Unfällen oder Operationen, grosse Abszesse, infizierte Beinulzera), die durch Staphylococcus aureus, Streptokokken oder Enterokokken verursacht waren. Die Patienten und Patientinnen wurden einer 7- bis 14-tägigen Therapie mit Daptomycin (1-mal 4 mg/kg/Tag) oder einer Kontrollbehandlung zugeführt, die aus einem penicillinasefesten Penicillin wie zum Beispiel Flucloxacillin (Floxapen®, 4 bis 12 g/Tag) oder – bei Verdacht auf einen Infekt mit MRSA – aus Vancomycin (Vancocin ® u.a., 2-mal 1 g/Tag) bestand. Die Heilungsrate erreichte bei Daptomycin 72%, bei den Kontrollsubstanzen 71%.(5) Diese Daten wurden mit drei kleineren Untersuchungen in einer Metaanalyse zusammengefasst. Sie bestätigte, dass Daptomycin bei Haut- und Weichteilinfekten zu einem ähnlichen Ergebnis führt wie die erwähnten Vergleichssubstanzen. Auch bei Infekten mit MRSA scheint sich Daptomycin mit Vancomycin messen zu können.(6) In einer anderen Studie erhielten 101 Personen mit einem Erysipel Daptomycin (1-mal 4 g/kg/Tag) oder Vancomycin. Auch hier fand man bei der Heilungsrate keinen Unterschied.(7)

235 Personen mit einer durch Staphylococcus aureus verursachten Bakteriämie oder Endokarditis verabreichte man Daptomycin (1-mal 6 mg/kg/Tag) oder eine Kontrollbehandlung, bestehend aus einem penicillasefesten Penicillin (6-mal 2 g pro Tag) bzw. Vancomycin (2-mal 1 g/Tag); in der Kontrollgruppe wurde zusätzlich während der ersten vier Tage Gentamicin (Garamycin®, 3-mal 1 mg/kg/Tag) verordnet. Die Therapiedauer richtete sich nach der Diagnose und betrug im Median etwa zwei Wochen. 6 Wochen nach Abschluss der Behandlung war der Infekt in der Daptomycin-Gruppe bei 44% und in der Kontrollgruppe bei 42% abgeheilt. Bei MRSA wirkte Daptomycin etwas besser, bei den Methicillin-empfindlichen Keimen war es umgekehrt; die Unterschiede waren aber nicht signifikant. Das Studienkollektiv umfasste auch ein paar Fälle von Linksherz-Endokarditis; hier halfen sowohl Daptomycin wie die Kontrollsubstanzen nur in einem geringen Prozentsatz.(8)

Bei ausserhalb des Spitals erworbenen Pneumonien, die eine Hospitalisation erfordert hatten, erwies sich Daptomycin (einmal 4 mg/kg/Tag) gegenüber Ceftriaxon (Rocephin® u.a., einmal 2 g/Tag) als unterlegen.(9)

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (Stuhlunregelmässigkeiten, Übelkeit und Erbrechen), Lokalreaktionen an der Injektionsstelle, Fieber, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Hautausschläge, Juckreiz, Hypotonie, Leberenzymerhöhungen sowie vorübergehende Symptome einer peripheren Neuropathie (z.B. Parästhesien). Daptomycin kann auch zu einer Kreatinkinase-Erhöhung und zu Muskelschmerzen und -schwäche führen, wobei dieses Problem vor allem in den frühen Studien auftrat, in denen höhere Dosen verwendet worden waren.(4) Ferner sind zwei Fälle von eosinophiler Pneumonie(1) und ein Fall von Leberschädigung und Nierenfunktionsstörung beschrieben.(10)

Interaktionen

In Kombination mit anderen Medikamenten, die eine Myopathie auslösen können (z.B. Statine), ist möglicherweise das Risiko einer Muskelschädigung erhöht. Eine medikamentös induzierte Verschlechterung der glomerulären Filtrationsrate (z.B. durch nicht-steroidale Entzündungshemmer) vermindert wahrscheinlich auch die Daptomycin-Ausscheidung. Daptomycin kann offenbar mit einzelnen zur INR-Bestimmung dienenden Reagenzien interagieren und zu falsch-hohen INR-Werten führen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Daptomycin (Cubicin®) wird in Durchstechflaschen zu 350 und 500 mg angeboten, aus denen eine Injektions- oder Infusionslösung anzufertigen ist. Die Zulassung beschränkt sich auf die Behandlung schwerer Haut- und Weichteilinfektionen sowie einer Rechtsherz-Endokarditis, die durch gram-positive Keime verursacht sind. Die Tagesdosis beträgt 1-mal 4 oder 6 mg/kg, wobei bei eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung nötig ist. Es wird empfohlen, während der Therapie mindestens einmal pro Woche die Kreatinkinase-Aktivität zu kontrollieren. Die Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen sowie bei Kindern ist nicht untersucht.

Mit Daptomycin ergibt sich je nach Dosierung ein durchschnittlicher Tagespreis von 136.25 bis 204.40 Franken (wenn man je eine 350-mg- und 500-g-Flasche wählt, um zwei oder drei Tage abzudecken). Vancomycin (Vancocin® u.a., 2-mal 1 g/Tag) kostet 88.20, Flucloxacillin (Floxapen®, 4-mal 2 g pro Tag) 116.85 und Linezolid (Zyvoxid®, 2-mal 600 mg/Tag) 184.30 Franken.

Literatur

1. 1) Hair PI, Keam SJ. Drugs 2007; 67: 1483-512
2. 2) Enoch DA et al. J Infect 2007; 55: 205-13
3. 3) Cottagnoud P. Swiss Med Wkly 2008; 138: 93-9
4. 4) http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/cubicin/2907006en6.pdf
5. 5) Arbeit RD et al. Clin Infect Dis 2004; 38: 1673-81
6. 6) Bliziotis IA et al. Ann Pharmacother 2010; 44: 97-106
7. 7) Pertel PE et al. Int J Clin Pract 2009; 63: 368-75
8. 8) Fowler VG et al. N Engl J Med 2006; 355: 653-65
9. 9) Pertel PE et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 1142-51
10. 10) Abraham G et al. Ann Pharmacother 2008; 42: 719-21

Standpunkte und Meinungen

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