Studienziele

Das Adenokarzinom des Ösophagus ist weltweit die sechst­häufigste krebsbedingte Todesursache, und die Inzidenz hat in Nordamerika und Europa deutlich zugenommen. Dies ist vermutlich bedingt durch den Anstieg von gastroösophagea­len Refluxerkrankungen. Sie sind einer der wichtigsten Ri­sikofaktoren für die Entwicklung eines Barrett-Ösophagus, aus dem sich ein Adenokarzinom entwickeln kann. Protonen­pumpenhemmer (PPI) reduzieren wirkungsvoll den Säu­re­reflux, und es gibt Hinweise aus Beobachtungsstudien, dass sie durch eine Verminderung der COX-2-Expression auch die Tumorentwicklung hemmen; hierzu fehlt es jedoch an evi­denzbasierten Daten. Auch Acetylsalicylsäure (Aspirin®, ASS) soll mit einem geringeren Risiko eines Ösophaguskarzinoms as­sozi­iert sein. In dieser randomisierten Studie sollte untersucht werden, ob hochdosiertes Esomeprazol (Nexium® u.a.) und ASS bei Personen mit Barrett-Öso­pha­gus die Mortalität oder das Auftreten von Ösophagus­karzino­men oder hochgradigen Dysplasien senken.

Methoden

Aus 84 Zentren in Grossbritannien und Kanada wurden Pa­­ti­entinnen und Patienten mit nach­gewiesenem Barrett-Öso­phagus aus­ge­wählt. Sie wurden in vier Gruppen rando­misiert mit niedrig (20 mg einmal täglich) oder hoch (40 mg zweimal täglich) dosiertem Esomeprazol mit oder ohne ASS (300 mg/Tag in Grossbritannien, 325 mg/Tag in Ka­nada). Der pri­märe Endpunkt war die Zeit bis zu einem To­desfall, einem Ösophaguskarzinom oder einer hochgradigen Dys­plasie.

Ergebnisse

2557 Personen mit Barrett-Ösophagus wurden in die Studie eingeschlossen; die mittlere Beobachtungszeit lag bei 8,9 Jah­ren. Bei 313 Personen trat einer der primären Endpunkte auf. Hochdosiertes Esomeprazol (139 Ereignisse auf 1270 Be­troffene) war signifikant wirksamer als niedrig dosiertes (174 Ereignisse auf 1265 Betroffene), und die Zeit bis zum Eintreten eines der Endpunkte wurde ebenfalls signifikant verlängert. Die Kombination mit ASS hatte in der primären Analyse kei­nen Vorteil; wenn jedoch die Einnahme von nicht­steroidalen Entzündungshemmern ausgeschlossen wurde, führte die Ein­nahme von ASS zu einer signifi­kanten Verbesserung in Bezug auf den kombinierten End­punkt. Der stärkste Effekt ergab sich in der Gruppe mit hoch­dosiertem Esomeprazol und ASS. Un­er­wünsch­te Wirkungen traten bei 1% der Behandelten auf.

Schlussfolgerungen

Hochdosierte Protonenpumpenhemmer in Kombination mit ASS ver­zögern bei Personen mit Barrett-Öso­phagus das Auf­treten von Todesfällen, Öso­pha­gus­­­karzi­no­men oder hoch­gra­digen Dysplasien.

Zusammengefasst von Felix Tapernoux

Aus der bisherigen Literatur gab es bisher keine Evidenz, bei Barrett-Ösophagus eine Prophylaxe mit hochdosierten PPI und Acetylsalicylsäure durchzuführen. Aus patho­physio­logischer Sicht macht eine Behandlung mit hoch­dosierten PPI aber Sinn, da der Bruch der DNA-Doppel­stränge durch Magen­säure die verheerendste Form der DNA-Schädigung dar­stellt. Die hier vorgestellte Studie be­sticht durch die grosse Zahl an Patientenjahren (20’000) und ist einzigartig in der Analyse von zwei chemo­präven­tiven Substanzen bei der Entstehung des Ösophagus­karzi­noms. Die «Number Needed to Treat» für die Hoch­dosis-PPI-Therapie mit ASS, um ein Karzinom oder eine schwere Dysplasie zu verhindern, liegt bei 34 für Hochdosis-PPI und 43 für ASS - also durchaus in einem vernünftigen Rah­men. Der zusätz­liche Benefit von ASS konnte aber nicht sicher dokumentiert werden. Zudem war in der Sekundär­analyse nur der Endpunkt «all-cause mortality» signifikant, End­punkte wie Ösophaguskarzinom allein waren unter Hoch­dosis-PPI nicht verschieden von der kleineren 20-mg-Dosis. Die Kurven über 8 Jahre zeigen zudem für Ereignisse ver­schiedener Art deutliche Über­lappungen, so dass es nicht ganz klar ist, ob Hochdosis-PPI ohne ASS besser sind als niedrig dosierte PPI mit ASS. Alle Ergebnisse zusammen­genom­men, scheint aber der Nutzen einer opti­malen Therapie mit PPI gegeben und die Kombination mit ASS vor allem bei koronarer Herz­krankheit oder kardiovas­kulären Risi­ken gerechtfertigt. Um eine generelle Empfeh­lung für alle Kranken mit Barrett-Ösophagus abzugeben, ist es aber noch zu früh. Die individualisierte Therapie und Prophy­laxe bleibt auch hier am sinnvollsten.

Jan Borovicka

Standpunkte und Meinungen

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