Imiquimod

Imiquimod (Aldara®) ist ein lokal wirksamer Immunmodulator, der bei verschiedenen Hautkrankheiten eingesetzt werden kann.

Chemie/Pharmakologie

Imiquimod, ein heterozyklisches Amin, stimuliert die Produktion von Zytokinen durch Makrophagen und andere immunkompetente Zellen. Dabei wird in erster Linie die Bildung von Interferon a, aber auch von Tumor-Nekrosefaktor a (TNF-?a) und von Interleukin-12 (IL-12) angeregt. Ausserdem fördert Imiquimod die Umwandlung von naiven T-Helferzellen in Th1-Effektorzellen. Letztere produzieren Interferon ?. Aus diesen verschiedenen Effekten ergibt sich eine (im Tierversuch nachgewiesene) antivirale und Antitumor-Aktivität.(1) Eine direkte antivirale Wirkung hat Imiquimod nicht. Beim Menschen wurde das antivirale Potential zuerst gegen die Warzen im Genital- und Perianalbereich geprüft.

Pharmakokinetik

Bei der Applikation auf der Haut erzeugt Imiquimod keine mit den aktuell verfügbaren Methoden messbaren Wirkstoffkonzentrationen im Blut. Auch bei wiederholter Anwendung konnten weniger als 0,9% der applizierten Imiquimod-Dosis im Urin nachgewiesen werden.

Nach oraler oder subkutaner Gabe wird das Medikament rasch resorbiert, erreicht nach 2-3 Stunden maximale Plasmaspiegel und wird mit einer Halbwertszeit von knapp 3 Stunden ausgeschieden. Mindestens zwei Metaboliten werden gebildet; über die Aktivität dieser Metaboliten ist nichts bekannt.(2)

Klinische Studien

Klinische Studien
Offiziell zugelassen ist Imiquimod bisher nur zur lokalen Behandlung von Warzen im genitalen und perianalen Bereich (spitze Kondylome, Condylomata acuminata, Feigwarzen). Die für diese Warzen verantwortlichen Viren gehören in der Regel zum Genotyp 6 oder 11 des humanen Papillomavirus (HPV).(3) Diese beiden Genotypen besitzen nur eine geringe onkogene Potenz. Die Indikation «spitze Kondylome» wurde in mehreren Doppelblindstudien untersucht.

Die grösste dieser Studien, die dem Vergleich einer 5%igen und einer 1%igen Imiquimod-Crème mit der Crèmegrundlage diente, umfasste 311 Erwachsene mit mindestens zwei anogenitalen Warzen. Die Crèmen wurden dreimal wöchentlich über Nacht aufgetragen; die Behandlung wurde bis zur vollständigen Besserung oder längstens während 16 Wochen durchgeführt. Die 5%ige Crème war signifikant wirksamer als das Placebo (d.h. die Crèmegrundlage): Unter der aktiven Therapie wurde bei 83 von 109 Personen (76%) eine Verkleinerung der Warzenfläche um mindestens 50% erreicht, unter Placebo nur bei 28 von 100 Personen. Die 1%ige Crème war nur wenig wirksamer als das Placebo.(4)

Gemäss einer systematischen Übersicht lässt sich mit einer 8 bis 16 Wochen dauernden Therapie mit der 5%igen Imiquimod- Crème bei 37% der Behandelten ein vollständiges Verschwinden der Warzen ohne Rückfall (während einer Beobachtungszeit von 10 bis 12 Wochen) erreichen. Die entsprechende «Number Needed to Treat» beträgt 3. Frauen sprechen viel besser auf die Behandlung an als Männer: ein vollständiges Verschwinden der Warzen ist bei etwa 70% der Frauen, aber nur bei etwa halb so vielen Männern zu beobachten.(5) In mehreren Studien ergab sich, dass die tägliche Imiquimod- Applikation die Warzen nicht besser beeinflusst als eine dreimal- wöchentliche Anwendung.

Grundsätzlich ist damit zu rechnen, dass die virale Infektion trotz erfolgreicher Behandlung latent bestehen bleibt, Rückfälle also möglich sind.

Feigwarzen bei HIV-Infizierten lassen sich mit Imiquimod weniger gut als bei immunkompetenten Personen zum Verschwinden bringen.(6)

Direkte Vergleiche mit anderen Warzen-Therapien – z.B. Podophyllotoxin (Condyline®, Warix®) – sind offenbar bisher nicht durchgeführt worden. In amerikanischen Richtlinien werden Imiquimod und Podophyllotoxin als für die Anwendung durch die Patientin oder den Patienten ähnlich geeignet bezeichnet.(7)

Ausserdem liegen heute Studienresultate zur Anwendung bei aktinischen Keratosen und bei oberflächlichen oder nodulären Basaliomen vor. In einer Doppelblindstudie wurde die 5%ige Imiquimod- Crème während 3 Wochen dreimal wöchentlich auf Hautbezirke aufgetragen, die aktinische Keratosen aufwiesen. Bei ungenügender Wirkung konnte diese Behandlung nach weiteren 4 Wochen wiederholt werden. Bei 21 von 29 aktiv Behandelten verschwanden mehr als 75% der aktinischen Veränderungen, während dies nur bei 3 von 10 mit der Crèmegrundlage Behandelten der Fall war.(8) In einer ähnlichen Studie kam es innerhalb eines Jahres nur bei 10% der erfolgreich Behandelten zu neuen aktinischen Läsionen.(9)

Bei 128 Personen, die ein oberflächliches Basaliom hatten, wurden verschiedene Frequenzen der Anwendung von Imiquimod doppelblind gegen die Crèmegrundlage getestet. Die Therapiedauer betrug 12 Wochen; 6 Wochen später wurde das betroffene Areal exzidiert und histologisch untersucht. Bei allen 10 Personen, die die 5%-Crème zweimal täglich angewandt hatten, konnte kein Tumor mehr nachgewiesen werden. Gute Ergebnisse fanden sich auch, wenn Imiquimod täglich oder an 5 Tagen pro Woche appliziert worden war (87 bzw. 81% Heilungen). Bei den Personen, die nur die Crèmegrundlage erhalten hatten, war bei 6 von 32 (19%) kein Tumor nachweisbar.(10)

Imiquimod ist auch bei nodulären Basaliomen doppelblind geprüft worden; bei täglicher Applikation ergab eine 12- wöchige Behandlung eine Heilung in 76%.(11)

Es ist möglich, dass Imiquimod noch bei verschiedenen anderen viralen oder neoplastischen Krankheiten wirksam ist. So finden sich in der Literatur Berichte zu günstigen Imiquimod- Wirkungen bei gewöhnlichen Warzen, Lentigo maligna, Molluscum contagiosum, Bowen’scher Krankheit, extramammärer Paget’scher Krankheit, Xeroderma pigmentosum, kutanem TZell- Lymphom, Keloiden, Hämangiomen bei Kleinkindern, squamösen Nasenpapillomen, vaginalen Karzinomen und Dysplasien der Cervix uteri. Auch Fälle von metastasierendem Melanom sollen von Imiquimod vorteilhaft beeinflusst worden sein. Zu allen diesen Erkrankungen liegen jedoch bisher keine kontrollierten Studien vor. Herpes genitalis soll sich nach einzelnen Berichten mit Imiquimod behandeln lassen; die einzige
Doppelblindstudie bei Herpes genitalis hat aber ein negatives Resultat ergeben.(12)

Unerwünschte Wirkungen

Imiquimod verursacht oft entzündliche Hautreaktionen (Rötung, Brennen, Juckreiz, Erosionen, Schuppung, Schwellung, Verschorfung, Induration), die umso ausgeprägter sind, je häufiger das Präparat appliziert wird. In der oben erwähnten Studie bei Personen mit anogenitalen Warzen hatten etwa 40% mittlere bis starke Symptome und 27% leichte Symptome. Allerdings brachen deswegen nur 2% der Behandelten die Studie vorzeitig ab.4 Es ist jedoch keineswegs ungewöhnlich, dass die Behandlung temporär unterbrochen werden muss. Normalerweise klingen die Hautsymptome dann innerhalb von etwa zwei Wochen ab, worauf die Behandlung grundsätzlich weitergeführt werden kann. Wenn die Imiquimod-Crème versehentlich an andere Körperstellen gelangt, so können auch dort Hautreaktionen auftreten. Nach Angaben der Herstellerfirma kann es bei Behandlung von Warzen im Bereich der Vorhaut zu einer entzündlichen Phimose kommen; bei entsprechenden Symptomen soll die Behandlung sofort abgebrochen werden. Unter Imiquimod tritt vereinzelt eine (nicht immer reversible) Hell- oder Dunkelfärbung der Haut auf. Im Gegensatz zu chirurgischen Therapien hinterlässt die Imiquimod-Behandlung jedoch in der Regel keine Narben. Die Imiquimod-Crème scheint nicht häufiger zu systemischen Symptomen zu führen als die Crèmegrundlage.

Interaktionen

Es sind keine Interaktionen mit systemisch angewandten Medikamenten
bekannt.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Imiquimod (Aldara®) ist, in der Schweiz kassenzulässig, als 5%ige Crème erhältlich. Eine Originalpackung enthält 12 Beutel zur einmaligen Verwendung mit je 12,5 mg Imiquimod in 250 mg Crèmegrundlage. Das Medikament ist bisher offiziell nur zur Behandlung von Warzen im genitalen und perianalen Bereich zugelassen. Für diese Indikation wird empfohlen, das Präparat dreimal wöchentlich über Nacht (für 6 bis 10 Stunden) auf die Warzen aufzutragen, bis sie alle verschwunden sind. Länger als für 16 Wochen soll nicht behandelt werden. Am Morgen (oder vor Geschlechtsverkehr) soll die Crème mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Auf Grund der vorhandenen Studien kann bei aktinischen Keratosen eine ähnliche Behandlungsfrequenz, primär auf 3 Wochen beschränkt, empfohlen werden. Zur Behandlung von Basaliomen ist wahrscheinlich eine höhere Behandlungsfrequenz (mindestens fünfmal wöchentlich) indiziert.

Da die Ungefährlichkeit von Imiquimod weder in der Schwangerschaft noch in der Stillzeit gesichert ist, sollten schwangere und stillende Frauen kein Imiquimod verwenden. Das Medikament ist bisher bei Kindern nicht genügend dokumentiert.

Eine Behandlung, wie sie für anogenitale Warzen empfohlen wird, kostet je nach Dauer 286 bis 572 Franken. Die für dieselbe Indikation erhältlichen Podophyllotoxin-Präparate sind deutlich billiger, jedoch nicht kassenzulässig.

Kommentar

Ein Wundermittel ist Imiquimod nicht. Besonders bei Männern ist die bei spitzen Kondylomen erreichbare Erfolgsrate kaum sehr eindrucksvoll – etwa 4 Männer müssen behandelt werden, damit die Warzen bei einem Patienten zum Verschwinden gebracht werden können. Der als Immunmodulator bezeichnete Wirkstoff ist dennoch bemerkenswert. Es ist vorderhand nicht die Vielfalt der möglichen dermatologischen (und anderen) Indikationen, die beeindruckt. Für die meisten dieser Indikationen liegen ja noch keine überzeugenden Daten vor. Aber die mit randomisierten Studien belegte Tatsache, dass Basaliome und Präkanzerosen aktinischer Ursache gewissermassen «weggesalbt» werden können, könnte doch sehr bedeutsame Konsequenzen haben. Da sich das Bewusstsein, intensive Sonnenbestrahlung sei zu vermeiden, noch nicht sehr lange durchgesetzt hat, ist in den nächsten Jahren bis Jahrzehnten nach wie vor mit sehr vielen «Sonnenbrandgeschädigten» zu rechnen. Für alle diese zukünftigen Patientinnen und Patienten eröffnet sich mit Imiquimod eine nicht-chirurgische Alternative, die nach heutigem Wissen wirksam und verträglich erscheint.

Standpunkte und Meinungen

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Imiquimod (6. April 2004)
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pharma-kritik, 26/No. 3
PK98

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