Arzneimittel-Interaktionen: Basiswissen

Übersicht

Während noch vor wenigen Jahrzehnten Wechselwirkungen zwischen Medikamenten weitgehend unbeachtet blieben, ist heute die Problematik unerwünschter Interaktionen   Ärzten   und   Apothekern   sehr   wohl   bewusst. Interaktionen werden in Lehrbüchern, Arzneimittel- Kompendien und in speziellen Interaktionen-Listen besprochen und katalogisiert. Die Vielfalt möglicher Interaktionen ist so gross, und einzelne Interaktionen-Listen sind so umfangreich, dass wir manchmal nur noch mit schlechtem Gewissen mehrere Medikamente einsetzen. Unsere therapeutischen Entscheide werden besonders deshalb erschwert, da die klinische Bedeutung von Interaktionen von verschiedenen «Experten» recht unterschiedlich beurteilt wird. Fatalismus ( -- «die ungünstige Interaktion lässt sich ja doch nicht vermeiden») und Nihilismus ( -- «zusätzliche Medikamente sind immer gefährlich») sind aber fehl am Platz.
Es ist zwar tatsächlich nicht möglich, die klinische Relevanz von Interaktionen allgemein festzulegen. Interaktionen dürfen aber nicht als isoliertes Phänomen gesehen werden, sondern als Teil des besonderen «biologischen Experimentes», welches bei jedem therapeutischen Eingriff stattfindet.


Das Verständnis für die bei einer medikamentösen Therapie wesentlichen Vorgänge wird durch das Konzept der drei Determinanten erleichtert: Das «Determinantenschema », in Tabelle 1 summarisch dargestellt, macht augenscheinlich, dass die Variation aller medikamentösen Effekte durch eine komplexe Interaktion der drei Determinanten entsteht.(1)

Das verabreichte Medikament -- seine physikalisch-chemischen Eigenschaften, seine galenische Zubereitung, die Dosis sowie die Geschwindigkeit und der Weg der Verabreichung -- stellt die erste Determinante dar.
Der Patient oder die Patientin und der Zustand dieser Person sind Grundlage der zweiten Determinante. Alter, Geschlecht, Ernährungszustand, genetische Konstitution, Schwangerschaft, «Immunstatus» und selbstverständlich alle Krankheiten modifizieren die Antwort des Körpers auf das verabreichte Medikament.
Die dritte Determinante wird von zusätzlichen äusseren Faktoren, also z.B. durch ein zusätzliches weiteres Medikament, gebildet. Die Präsenz der dritten Wirkungsdeterminante ist nicht etwa die Ausnahme, sondern die Regel. In bisher ungenügend bekanntem Ausmasse beeinflussen auch die Nahrung, Additive verschiedenster Art (Konservantien, Lebensmittelfarben, Herbizide, Insektizide) und andere Umweltfaktoren (z.B. das Licht) die Wirkung von Medikamenten. Pharmakologisch aktive Stoffe, die als Genussmittel eingenommen werden -- besonders Alkohol und Nikotin --, sind ebenfalls von grosser Bedeutung.

Was wir üblicherweise als Arzneimittel-Interaktionen bezeichnen, sind Medikamentenwirkungen, bei denen die dritte Wirkungsdeterminante eine besonders grosse Rolle spielt. Diese Wirkungen sind aber dennoch stark von den beiden anderen Determinanten mitbestimmt. Gewisse Interaktionen sind nur dann von Bedeutung, wenn z.B. eine gewisse Dosis überschritten wird (Determinante I), oder nur, wenn die Nierenfunktion der betroffenen Person eingeschränkt ist (Determinante II). Aus diesen Überlegungen ergibt sich, weshalb die klinische Relevanz von Interaktionen kaum je definitiv festgelegt werden kann. Umso wichtiger ist es, die wichtigsten Interaktions-Prinzipien zu kennen (und daran zu denken).

Die Tatsache, dass längst nicht alle Arzneimittel-Interaktionen negative Folgen haben, muss hier wohl nicht erläutert werden, da sie zum praktisch-klinischen Alltag gehört. So machen wir uns z.B. bei der antihypertensiven Therapie sehr oft Interaktionen von Medikamenten mit verschiedenen Wirkungsmechanismen zunutze.

Die folgenden Überlegungen beziehen sich dagegen grundsätzlich auf Interaktionen, welche unerwünschte Wirkungen auslösen.

Die drei Determinanten von Arzneimittelwirkungen

Die drei Determinanten von Arzneimittelwirkungen

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Wichtige Interaktions-Mechanismen

Die Detail-Analyse von Arzneimittel-Interaktionen zeigt eine Vielfalt von Wechselwirkungs-Mechanismen auf. Gelegentlich beeinflussen sich zwei Medikamente auf mehreren Ebenen, mittels verschiedener Mechanismen. Nicht selten bleibt der wesentliche Interaktions-Mechanismus hypothetisch oder gänzlich unklar. Dennoch können einige Mechanismen als hauptverantwortlich bezeichnet werden. Die Einteilung in pharmakodynamische und in pharmakokinetische Interaktionen hat sich eingebürgert und erleichtert das Verständnis für bestimmte Wirkungen. Die Interaktion von Medikamenten vor der Verabreichung -- z.B. die Inaktivierung von Gentamicin durch Penicilline in der gleichen Infusionslösung -- stellt einen Sonderfall dar, der nur in Einzelfällen von Bedeutung ist.

Pharmakodynamische Interaktionen

In der Tabelle 2 sind Beispiele pharmakodynamischer Interaktionen dargestellt. Oft manifestieren sich pharmakodynamische Wechselwirkungen durch eine additive Toxizität, wobei Nebenwirkungen wie bei der Überdosierung eines Einzelmedikamentes auftreten. Es handelt sich um Interaktionen im Bereich der Rezeptoren oder der Zielorgane oder -gewebe, die nicht von einer Änderung der Pharmakokinetik der beteiligten Medikamente begleitet sind. Pharmakodynamische Interaktionen lassen sich in vielen Fällen auf Grund des Wirkungsspektrums der beteiligten Medikamente voraussehen. Dennoch beobachtet man nicht selten negative Folgen dieses Interaktions- Typs; besonders häufig sind die in Tabelle 3 zusammengestellten Medikamente daran beteiligt. Abgesehen von den eigentlichen Medikamenten muss der Alkohol wohl als die wichtigste Ursache additiver Toxizität bezeichnet werden.

Pharmakokinetische Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen leiten sich nicht von den bekannten pharmakodynamischen Eigenheiten der Medikamente ab und sind deshalb nicht immer leicht vorauszusehen. Sie beruhen auf der Tatsache, dass die Pharmakokinetik eines Medikamentes unter dem Einfluss eines anderen Medikamentes verändert wird. Dieser Interaktions- Typ überrascht uns immer dann, wenn uns nicht bewusst ist, dass einer Substanz «kinetikmodifizierende» Eigenschaften zukommen.
Ein Beispiel: Wenn mir nicht bewusst ist, dass sich Cimetidin (Tagamet®) an das Cytochrom P-450 binden kann und damit möglicherweise die oxydative Metabolisierung verschiedener Medikamente beeinträchtigt, so wird mir die Beeinflussung oraler Antikoagulantien durch Cimetidin unangenehme Überraschungen bereiten.
In der Tabelle 4 sind einige Beispiele pharmakokinetischer Interaktionen genannt. Es ist offensichtlich, dass vor allem zwei Gruppen von Medikamenten an solchen Wechselwirkungen beteiligt sind:
Betroffen sind häufig Medikamente, die eine geringe «therapeutische Breite» aufweisen. Ist der Unterschied zwischen therapeutischen und toxischen Spiegeln klein, so vermag schon eine relativ geringfügige Änderung der Kinetik zu unerwünschten Wirkungen zu führen. Unerwünscht sind nicht nur zu hohe Plasmaspiegel, sondern auch zu niedrige Werte, da so unter Umständen die erwünschte Wirkung des Medikamentes (z.B. eines Antibiotikums oder von oralen Kontrazeptiva) verloren geht.
Verursacht werden solche unerwünschte Interaktionen meistens durch Medikamente, welche einen signifikanten Einfluss auf die Kinetik anderer Medikamente ausüben. Für eine ganze Reihe von Arzneimitteln ist heute gut dokumentiert, dass sie auf dem einen oder anderen Niveau in die Kinetik anderer Arzneimittel eingreifen.
Die Tabellen 5 und 6 enthalten eine Auswahl von Substanzen, welche zur einen oder anderen Gruppe von Risikomedikamenten gehören.

Pharmakodynamische Interaktionen (Beispiele)

Pharmakodynamische Interaktionen (Beispiele)

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Medikamente, die ein erhöhtes Risiko pharmakodynamischer Interaktionen mit sich bringen*

Medikamente, die ein erhöhtes Risiko pharmakodynamischer Interaktionen mit sich bringen*

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Praktische Hinweise

Wenn wir die in den Tabellen 3, 5 und 6 genannten «Problem- Medikamente» kennen und deren Interaktions-Potential berücksichtigen, so können wir viele unerwünschte Interaktions-Folgen vermeiden. Weder diese noch andere, beliebig lange Interaktionen-Listen können aber vollständig sein. Am wichtigsten ist es wohl, sich der von den drei Wirkungsdeterminanten geprägten Variabilität der Arzneimittelwirkung bewusst zu sein.
Interaktions-Probleme treten meistens dann auf, wenn die Therapie geändert wird, d.h. Medikamente hinzugefügt oder abgesetzt werden. Es gilt also, bei Änderungen vermehrt aufzupassen. Besonders wenn ein selten verwendetes Medikament zur Therapie hinzukommt, lohnt es sich, genauere Information zu beschaffen. Bei solchen Gelegenheiten empfiehlt sich auch, erneut eine Medikamentenanamnese aufzunehmen. Patienten erhalten manchmal ohne unser Wissen von mehreren Ärzten Medikamente oder nehmen rezeptfreie Mittel. Auch der Alkoholkonsum der behandelten Person verdient unsere Aufmerksamkeit.
In der Prävention von Interaktionen spielt die Beschränkung eine wichtige Rolle.(2) Der Patient oder die Patientin sollte nur die wirklich notwendigen Medikamente während möglichst kurzer Zeit erhalten. Auch Dauertherapien, deren Nutzen unbestritten erscheint, sollten von Zeit zu Zeit einer Neubeurteilung unterzogen werden.

Informationsquellen

Wer zuverlässige Auskunft über mögliche Interaktionen benötigt, sollte sich auf aktuelle Informationsquellen stützen. Listen, die aus den 70er Jahren stammen, sind heute ungenügend. Auch die Zusammenstellung, welche 1983 in pharma- kritik erschienen ist, muss als veraltet bezeichnet werden.
Da heute eine Reihe guter Publikationen zur Verfügung stehen, wird pharma-kritik keine neuen Interaktionen-Listen mehr veröffentlichen. Dagegen soll nächstens eine Übersicht über die in den letzten Jahren neu beschriebenen Interaktionen erscheinen.

Gedruckte Information
Die einzige Schweizer Publikation, die ausschliesslich den Interaktionen gewidmet ist, heisst Interaktionen-Kompendium und wird von der Wissenschaftlichen Zentralstelle des Schweizerischen Apothekervereins verfasst. Herausgeberin ist die Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Information (API). Die Ausgabe 1986 kostet SFr 75.-; diese wird im Spätherbst 1988 durch eine neue Ausgabe abgelöst werden.
An das Arzneimittelangebot der Schweiz ist auch das Kapitel «Arzneimittel-Interaktionen» im Band 2 des -- kostenlos allen Ärzten in der Schweiz zur Verfügung stehenden -- Arzneimittel-Kompendiums der Schweiz (Documed AG Basel) angepasst. Die darin enthaltene Information wird jährlich durch neu erkannte Interaktionen ergänzt.
Unter den englischsprachigen Werken, die sich an einem nordamerikanischen oder «internationalen» Arzneimittelschatz orientieren, sind folgende in einer relativ neuen Auflage erschienen:
J.P. Griffin et al.: A Manual of Adverse Drug Interactions, 4th edition, Wright Bristol 1988, SFr 156.-
P.D. Hansten: Drug Interactions, 5th edition, Lea & Febiger Philadelphia 1985, SFr 82.-
Neu sind auch zwei kürzere, vorwiegend auf Tabellen aufgebaute Werke:
P.D. Hansten: Drug Interactions Decision Support Tables, Applied Therapeutics Spokane 1986, US$ 35.-
M. Weiner: Drug Interaction Compendium, Marcel Dekker New York/Basel 1988, US$ 30.-

Software
Für eine rasche Information über Interaktionen sind computergestützte Listen besonders praktisch.
Nur ein kostengünstiges Programm steht zur Verfügung. Es handelt sich um das «Drug Interactions Program», welches zum Preis von US$ 50.- von The Medical Letter Inc, New Rochelle, NY 10801 (USA) erhältlich ist. Der Nachteil dieses praktischen Programms, welches auch auf Computern ohne Festplatte verwendet werden kann, besteht in der Medikamentenauswahl (die ganz auf den nordamerikanischen Markt ausgerichtet ist).
Es gibt aber auch Computer-Interaktionenlisten, welche speziell die in der Schweiz erhältlichen Medikamente berücksichtigen.
SMA, die Computerversion der «Scholzliste», ist in einer Adaptation für die Schweiz bei der Galenica AG Bern zum Preis von SFr 4000.- (kein Druckfehler) zu kaufen.
Andere Schweizer Programme sind leider nur mit anderen «Dienstleistungen» zusammen erhältlich und sind ebenfalls relativ teuer. Hier die Namen und Preise:
- Documedis (enthält zusätzlich Nebenwirkungsliste, Schwangerschaftsinformation u.a.): SFr 890.- (Documed AG Basel)
- Pharmatel (in erster Linie für Apotheker, in Kombination mit Index Nominum, Pharma-Digest u.a.; nur «online »): jährliche Kosten SFr 400 bis 660.- (Ofac Genf).

Pharmakokinetische Interaktionen (Beispiele)

Pharmakokinetische Interaktionen (Beispiele)

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Medikamente mit geringer therapeutischer Breite, die von einer pharmakokinetischen Interaktion betro

Medikamente mit geringer therapeutischer Breite, die von einer pharmakokinetischen Interaktion betro

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Auswahl wichtiger Substanzen, welche die Pharmakokinetik anderer Medikamente beeinflussen

Auswahl wichtiger Substanzen, welche die Pharmakokinetik anderer Medikamente beeinflussen

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Literatur

1. 1) E. Gysling und S. Heisler: Can. Med. Ass. J. 113: 32, 1975
2. 2) E. Gysling und M. Kochen: pharma-kritik 9: 1, 1987

Standpunkte und Meinungen

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