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Mesalazin und Olsalazin

Synopsis

Mesalazin (Asacol®, Salofalk®) und Olsalazin (Azodisal, Dipentum®) werden zur Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen, speziell der Colitis ulcerosa, verwendet.

Chemie/Pharmakologie

Mesalazin ist der neue chemische Kurzname für 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), in Olsalazin sind zwei 5-Aminosalicylsäure- Moleküle über eine Azoverbindung miteinander    verknüpft.    Sulfasalazin    (Salazosulfapyridin, Salazopyrin®), seit Jahrzehnten zur Therapie und Prophylaxe von Colitis-ulcerosa-Schüben eingesetzt, wird im Dickdarm durch Bakterien in Mesalazin (5-ASA) und in das Sulfon-amid Sulfapyridin gespalten. Das Sulfonamid ist wahrscheinlich für die Mehrzahl der Sulfasalazin-Nebenwirkungen verantwortlich. Mesalazin gilt heute als die pharmakologisch aktive Komponente von Sulfasalazin. Möglicherweise besitzt Sulfasalazin aber auch eigene, von Mesalazin unabhängige Effekte.(1)

Die Wirkung von Mesalazin wird einer überwiegend lokalen Entzündungshemmung zugeschrieben. Man weiss nicht sicher, ob dabei eine Beeinflussung von Entzündungsmediatoren (Prostaglandinen, Leukotrienen) eine Rolle spielt. Potente Prostaglandinsäure-Hemmer wie Indometacin wirken jedenfalls bei Colitis ulcerosa nicht.(2)

Pharmakokinetik

Gewöhnliches Mesalazin (5-ASA) wird nach oraler Gabe bereits im Magen oder Dünndarm resorbiert. Die Substanz muss deshalb, um in die unteren Darmabschnitte zu gelangen, entweder in spezieller galenischer Form, als «Prodrug» (Olsalazin, Sulfasalazin) oder rektal verabreicht werden.
Mesalazin wird zu einem grossen Teil im Darm und in der Leber azetyliert; der genetisch determinierte Azetylatorstatus spielt dabei keine Rolle. Die Halbwertszeit beträgt 40 bis 90 Minuten.(2) Ob der Metabolit Acetyl-5-Aminosalicylsäure eine eigene pharmakologische Wirkung hat, wird kontrovers beurteilt.

Für die perorale Behandlung stehen in der Schweiz zwei verschiedene Mesalazin-Zubereitungen zur Verfügung, die beide den Wirkstoff verzögert freisetzen: Bei Asacol® sind die Tabletten mit einer Akrylharz-Hülle beschichtet, bei Salofalk® mit Natriumcarbonat und Glycin gepuffert und magensaftresistent lackiert. Mit Asacol® wurden 20%, mit Salofalk® 44% einer oral eingenommenen Mesalazin- Dosis im Urin wiedergefunden (vor allem in Form von Acetyl-5-Aminosalicylsäure). Die mittleren Mesalazin- Plasmakonzentrationen waren jedoch mit beiden Mitteln vergleichbar.(2) (Die Werte stammen aus kleinen Studien, so dass man aus den unterschiedlichen Resorptionsraten keine voreiligen Schlüsse ziehen darf.) Mit diesen retardierten Präparaten sind maximale Plasmaspiegel nach etwa 5 Stunden zu erwarten.

Wenn man Mesalazin rektal verabreicht (Suppositorien, Einläufe), gelangt durchschnittlich etwas weniger in den systemischem Kreislauf, dagegen wird die Konzentrationsspitze schon nach 1 Stunde erreicht.(3)

Olsalazin wird nur in Spuren resorbiert (und mit einer Halbwertszeit von 1 bis 2 Wochen eliminiert(4) ), der Rest gelangt unverändert in den Dickdarm, was bei 10 kolektomierten Ileostoma-Trägern nachgewiesen wurde.(5) Im Kolon wird Olsalazin von Bakterien in die aktive Substanz Mesalazin gespalten, davon wird bis zu einem Viertel resorbiert.(4) Ob -- wie bei Sulfasalazin3 -- eine beschleunigte Darmpassage oder eine Antibiotikatherapie auch bei Olsalazin die Spaltung der Azobindung beeinflusst, ist nicht untersucht.
Man muss damit rechnen, dass sich vor allem mit den oralen Mesalazin-Präparaten höhere Mesalazin-Plasmaspiegel ergeben als mit Sulfasalazin.(2)

Klinische Studien


Mesalazin rektal


86 Patienten mit linksseitiger, leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa erhielten doppelblind täglich einen Einlauf mit 4 g Mesalazin oder 100 mg Hydrocortison. Eine eventuelle Sulfasalazin-Erhaltungstherapie (2 g/Tag peroral) wurde während der Studie weitergeführt. In der zweiwöchigen Behandlung wirkte Mesalazin -- klinisch, endoskopisch und histologisch beurteilt -- signifikant besser als das Steroid.(6) Einschränkend muss bemerkt werden, dass Mesalazin relativ hoch dosiert wurde und dass man den Hydrocortison-Einlauf mit Kohle färbte (damit sich beide Einläufe gleich dunkel präsentierten), was die Resorption verändert haben mag.

In einer offenen Studie (23 Patienten mit Colitis ulcerosa, 9 mit Morbus Crohn) wurden Mesalazin-Suppositorien (1,5 g/Tag), Sulfasalazin-Kapseln (3 g/Tag) und Sulfapyridin verglichen. Die Remissionsrate war nach 6 Wochen in der Mesalazin-Gruppe am grössten, der Unterschied zu Sulfasalazin aber gering; Sulfapyridin nützte kaum etwas. Die Patienten mit Morbus Crohn sprachen auf alle 3 Mittel weniger an als diejenigen mit Colitis ulcerosa.(7)

Ausserdem wird von 6 Fällen mit Colitis ulcerosa berichtet, die auf Sulfasalazin und Steroide nicht, auf Mesalazin- Einläufe aber mit einer deutlichen Besserung reagiert haben.(8)

Mesalazin oral

57 Patienten mit Colitis ulcerosa erhielten doppelblind entweder die mit dem Akrylharz beschichteten Mesalazin- Tabletten (Asacol®, mittlere Dosis: 2,7 g/Tag) oder Sulfasalazin (mittlere Dosis: 2,3 g/Tag; dies entspricht einer Mesalazin-Dosis von 0,9 g/Tag). In beiden Gruppen trat während der halbjährigen Behandlung bei etwa einem Fünftel der Patienten ein Rezidiv auf. Mesalazin erwies sich in der Erhaltungstherapie als gleichwertig, war allerdings, wie bereits angedeutet, im Vergleich zu Sulfasalazin höher dosiert.(9)Eine vorangegangene Studie, die bei sonst gleichem Protokoll ungefähr die Hälfte der obengenannten Mesalazin-Dosis verwendete, ergab ebenfalls keinen signifikanten Unterschied in der Rückfallrate.(10)
In einer offenen Studie behandelte man je 30 Patienten, die an Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn litten, 8 Wochen lang mit Mesalazin-Retardtabletten (Salofalk®, 1,5 g/Tag) bzw. mit Sulfasalazin (3 g/Tag). Ausser dass Crohn-Patienten auf Mesalazin etwas besser ansprachen als auf Sulfasalazin, fand man keinen bedeutenden Wirkungsunterschied. Die Aussagekraft dieser Studie ist insofern eingeschränkt, als einige Patienten zusätzlich Methylprednisolon bekamen.(11)

Weil die Retardpräparate bereits in den oberen Darmabschnitten Mesalazin freisetzen, verabreichte man 50 Patienten mit einem im Dünndarm lokalisierten Morbus Crohn doppelblind Mesalazin (Pentasa® [in der Schweiz nicht verfügbar], 1,5 g/Tag) oder Placebo: Das mit Mesalazin erreichte Resultat war nur minim besser.(12)

Olsalazin

In einer doppelblinden Studie erhielten 57 Patienten, bei denen ein Colitis-ulcerosa-Schub aufgetreten war, Einläufe mit Olsalazin. Nach 2 Wochen unterschied sich das Ergebnis von dem der Placebo-Gruppe nicht signifikant. In einem zweiten, anschliessenden Versuch über 2 Wochen (40 Patienten) wirkte Olsalazin peroral (2 g/Tag) signifikant besser als Placebo. Am augenfälligsten war, dass sich unter Placebo die Krankheit bei wesentlich mehr Patienten verschlechterte.(13)

Olsalazin wurde noch in weiteren doppelblinden Placebostudien bei Colitis-ulcerosa-Patienten geprüft: Mit 3 verschiedenen Dosierungen (0,75, 1,5 und 3 g/Tag) konnte gezeigt werden, dass Olsalazin dosisabhängig wirkt,(14) und während einer sechsmonatigen Behandlung war bei 101 Patienten die Rückfallrate mit Olsalazin signifikant geringer.(15)

Die Herstellerfirma erwähnt eine kontrollierte Vergleichsstudie mit Sulfasalazin, die aber bisher nicht publiziert worden ist. So kann man nur indirekt, das heisst anhand der Placebostudien, abschätzen, dass die Wirksamkeit von Olsalazin und Sulfasalazin ungefähr identisch ist.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt 87 Patienten, bei denen Sulfasalazin zu allergischen Reaktionen oder anderen Nebenwirkungen geführt hatte, verordnete man Mesalazin (Asacol®, 0,8 bis 1,6 g/Tag peroral). Wegen gastrointestinaler Beschwerden, allergischer Reaktionen sowie je einmal wegen einer Erhöhung der Leberenzyme und einer Leukopenie musste Mesalazin bei 16 Patienten abgesetzt werden.(16,17) Besondere Vorsicht mit Mesalazin sei bei den Patienten geboten, die bereits auf Sulfasalazin mit einer generalisierten Allergie reagiert hätten.(17)

In 5 Fällen, die mit Sulfasalazin und zum Teil mit Steroiden gut eingestellt waren, führte der Wechsel von Sulfasalazin auf Mesalazin zu einer Exazerbation der chronisch- entzündlichen Darmerkrankung .(18) Bei Ratten erwies sich Mesalazin in sehr hohen Dosen als nephrotoxisch. Obschon beim Menschen bis anhin Anhaltspunkte für Nierenschädigungen fehlen, wird geraten, Mesalazin bei eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig zu dosieren.

In zwei Studien ist auch Olsalzin (1 g/Tag) total 181 Patienten gegeben worden, die Sulfasalazin nicht toleriert hatten. In 15 Fällen musste Olsalazin wegen einer Diarrhoe gestoppt werden, und bei einem Patienten trat ein Hautausschlag und eine Arthralgie auf.(15,16) Olsalazin ändert möglicherweise die Sekretionsverhältnisse im Darm und verursacht so Durchfälle.(19)

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Von Mesalazin werden bei akuten Schüben bis zu 4 g/Tag, in der Erhaltungstherapie im Mittel etwa 1 g/Tag gegeben. Rektale Applikationen sind für akute Schübe gedacht, orale mehr zur Erhaltungstherapie. Angeboten werden Tabletten (Asacol®: 0,4 g; Salofalk®: 0,25 und 0,5 g), Suppositorien und Klysmen (Salofalk®: 0,25 und 0,5 g; 4 g); nicht alle Dosierungen sind kassenzulässig. Mesalazin (2 g/Tag) kostet mit Tabletten 110 bis 120 Franken im Monat, mit Zäpfchen über 190 Franken. Olsalazin (Dipentum ®) ist (nicht-kassenzulässig) als Kapseln zu 0,25 g erhältlich, von denen täglich bis zu 12 verordnet werden können. Mit einer Tagesdosis von 2 g kostet Olsalazin 180 Franken monatlich.
Als Kontraindikationen für 5-Aminosalicylsäure-Präparate werden Schwangerschaft, Stillperiode und eine Salizylatüberempfindlichkeit bezeichnet.

Kommentar

Die -- spärlichen -- bisherigen Studienergebnisse lassen annehmen,dass Mesalazin und Olsalazin für die Therapie undRezidivprophylaxe der Colitis ulcerosa so wirksam sind wieSulfasalazin; ein positiver Effekt beim Morbus Crohn istbislang nicht gesichert. Zudem werden Mesalazin und Olsalazinoffenbar von einigen Patienten besser vertragen als dieStandardsubstanz. Solange aber ein Patient Sulfasalazin guttoleriert, ist es nach der heutigen Einschätzung nicht sinnvoll,zur Rezidivprophylaxe auf eines der neuen Präparate zuwechseln. Kontrollierte Vergleichsstudien mit Sulfasalazinsind kaum vorhanden, und angesichts der Hinweise ausTierversuchen ist zu wenig untersucht, wie sich eine längerdauerndeErhaltungstherapie mit Mesalazin oder Olsalazinauf die Nieren auswirkt. Es stimmt auch nicht, dass sich dieBehandlung mit Mesalazin verbilligt, wie es der Salofalk®-Hersteller mit dem Satz «Weil weniger Tabletten mehr bringen.Und weniger kosten» diskret andeutet. Diese Vorbehaltegelten weniger für die rektalen Mesalazin-Verabreichungsformen,die bei akuten Colitis-ulcerosa-Schüben eine wertvolleAlternative zu Sulfasalazin zu sein scheinen.

Literatur

  1. 1) Editorial: Lancet 1: 1299, 1987
  2. 2) S. Bondesen et al.: Acta Med. Scand. 221: 227, 1987
  3. 3) U. Klotz: Clin. Pharmacokin. 10: 285, 1985
  4. 4) C.P. Willoughby et al.: Gut 23: 1081, 1982
  5. 5) H. Sandberg-Gertzén et al.: Scand. J. Gastroenterol. 18: 107, 1983
  6. 6) M. Campieri et al.: Lancet 2: 270, 1981
  7. 7) U. Klotz et al.: N. Engl. J. Med. 303: 1499, 1980
  8. 8) G.B. Barber et al.: Am. J. Gastroenterol. 80: 612, 1985
  9. 9) M.J. Dew et al.: Br. Med. J. 287: 23, 1983
  10. 10) M.J. Dew et al.: Br. Med. J. 285: 1012, 1982
  11. 11) K. Maier et al.: Dtsch. Med. Wschr. 110: 363, 1985
  12. 12) S.N. Rasmussen et al.: Scand. J. Gastroenterol. 22: 877; 1987
  13. 13) W.S. Selby et al.: Br. Med. J. 291: 1373, 1985
  14. 14) S. Meyers et al.: Gastroenterology 93: 1255, 1987
  15. 15) H. Sandberg-Gertzén et al.: Gastroenterology 90: 1024, 1986
  16. 16) S.S. Rao et al.: Scand. J. Gastroenterol. 22: 332, 1987
  17. 17) U. Turunen et al.: Scand. J. Gastroenterol. 22: 798, 1987
  18. 18) G.E. Feurle und V. Helmstädter: Dtsch. Med. Wschr. 111: 721, 1986
  19. 19) H. Sandberg-Gertzén et al.: Gut 27: 1306, 1986

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Mesalazin und Olsalazin (14. März 1988)
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pharma-kritik, 10/No. 05
PK649

Mesalazin und Olsalazin