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Bosentan

Synopsis

Bosentan (Tracleer®) wird zur Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie empfohlen.
Die pulmonal-arterielle Hypertonie ist durch einen Anstieg des pulmonal-arteriellen Drucks und Gefässwiderstandes gekennzeichnet. Man unterscheidet eine primäre Form, bei der keine sichere Ätiologie bekannt ist, und eine sekundäre Form, die eine Folge von Herz- und Lungenkrankheiten,Autoimmunkrankheiten (Sklerodermie u.a.), einer HIV-Infektion oder chemischen Substanzen (z.B. von Appetitzüglern) sein kann. Die pulmonal-arterielle Hypertonie führt zur Rechtsherzinsuffizienz und hat unbehandelt eine schlechte Prognose mit einer Fünfjahresüberlebensrate von knapp 35%.(1)

Chemie/Pharmakologie

Bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie findet man eine erhöhte Konzentration des Peptids Endothelin, das sehr stark gefässverengend wirkt. Endothelin existiert in drei Isoformen und wird im Endothel und in anderen Geweben gebildet. Man kennt zwei Endothelin-Rezeptoren, einen Typ A (ETA) und einen Typ B (ETB).
Bosentan, ein Benzensulfonamid-Derivat, blockiert beide Endothelinrezeptortypen, wodurch der Gefässwiderstand im pulmonalen und systemischen Kreislauf gesenkt und das Herzminutenvolumen erhöht wird.(2)

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme von Bosentan wird die Plasmaspitzenkonzentration nach 3 bis 5 Stunden erreicht. Die biologische Verfügbarkeit misst rund 50%. Bosentan wird in der Leber durch die beiden Zytochrom-P450-Isoformen CYP3A4 und CYP2C9 abgebaut und über die Galle ausgeschieden. Bosentan induziert das Zytochrom-P450-System (CYP3A4, CYP2C9 und ev. CYP2C19) und wahrscheinlich damit auch den eigenen Metabolismus (Autoinduktion). Es sind drei Metaboliten identifiziert; der Hauptmetabolit ist pharmakologisch aktiv und trägt geringgradig zur Wirkung bei. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 5 bis 7 Stunden.(2,3) Diese pharmakokinetischen Daten wurden bei gesunden Freiwilligen erhoben. Bei Personen mit pulmonal-arterieller Hypertonie war die Clearance – vermutlich wegen des reduzierten Herzminutenvolumens – um über die Hälfte vermindert; andere kinetische Parameter wurden noch nicht bestimmt.(4)

Klinische Studien

Klinische Studien Bosentan ist in klinischen Studien bei mehreren Indikationen geprüft worden, so auch bei Herzinsuffizienz. Zur Anwendung bei pulmonal-arterieller Hypertonie sind zwei placebokontrollierte Doppelblindstudien veröffentlicht worden. Die Mehrheit der Teilnehmenden wies eine primäre pulmonal-arterielle Hypertonie auf; die anderen litten an einer sekundären, durch Sklerodermie oder Lupus erythematosus verursachten Form. Beide Studien befassten sich mit einer Population im fortgeschrittenen Krankheitsstadium (analog der NYHA-Klasse III oder IV). Als primärer Endpunkt war die Veränderung der Gehdistanz definiert, die innerhalb von sechs Minuten zurückgelegt werden konnte – ein Standardtest, um die körperliche Belastbarkeit («exercise capacity») zu messen. In der ersten Untersuchung erhielten 21 Personen Bosentan und 11 Personen Placebo. Die Bosentan-Dosis betrug während der ersten vier Wochen 2mal 62,5 mg/Tag und wurde dann für acht Wochen auf 2mal 125 mg/Tag verdoppelt. Unter Bosentan verlängerte sich die Sechsminuten-Gehdistanz von 360 auf 430 m, während sie unter Placebo von 355 auf 349 m abnahm. Auch das Herzminutenvolumen sowie die Druck- und Widerstandsverhältnisse im kleinen Kreislauf verbesserten sich mit Bosentan signifikant.(5) Die zweite, wesentlich grössere Studie umfasste 213 Personen und stützte sich auf ein ähnliches Protokoll. Als Anfangsdosis von Bosentan wurden ebenfalls 2mal 62,5 mg/Tag verabreicht; nach vier Wochen steigerte man entweder auf 2mal 125 mg/Tag oder auf 2mal 250 mg/Tag. Nach 16 Wochen war die Sechsminuten-Gehstrecke in der 125-mg-Gruppe von 326 auf 353 m und in der 250-mg- Gruppe von 333 auf 379 m gestiegen; in der Placebo- Gruppe hatte sie sich von 344 auf 336 m reduziert. Auf der Borg-Dyspnoe-Skala – mit der das subjektive Empfinden der Atemnot von 0 bis 10 gradiert wird – fiel der Durchschnittswert in der 125-mg-Gruppe von 3,3 auf 3,2 und in der 250-mg-Gruppe von 3,8 auf 3,3, während er mit Placebo von 3,8 auf 4,2 anstieg. 42% der Bosentan-Behandelten und 30% der Placebo-Behandelten waren nach 16 Wochen in einem besseren NYHA-Stadium als zu Beginn der Studie. Eine klinische Verschlechterung – ein Endpunkt, der sich aus Ereignissen wie krankheitsbedingte Hospitalisation, Erfordernis eines Therapiewechsels, Lungentransplanation oder Tod zusammensetzte – trat unter Bosentan seltener auf als unter Placebo. Die 250-mg-Dosis von Bosentan war insgesamt nicht signifikant wirksamer als die 125-mg- Dosis.(6)

Unerwünschte Wirkungen

Unter Bosentan wurden insbesondere Kopfschmerzen, Flush, Beinödeme, Mundtrockenheit, Juckreiz und Palpitationen beobachtet. (3) Relevante Hypotonien sind bislang nicht vorgekommen. Etwa 10% der Behandelten sind von einer Erhöhung der Transaminasenwerte auf über das 3fache der Norm betroffen; auch erhöhte Bilirubinkonzentrationen sind aufgetreten. In seltenen Fällen waren diese Leberschäden von Symptomen wie Bauchschmerzen, Fieber, Müdigkeit, grippeartige Beschwerden oder Ikterus begleitet. Die Lebertoxizität beruht vermutlich darauf, dass Bosentan mit Transportproteinen im Hepatozyten und dadurch mit der Gallenbildung interferiert.(7) Das Risiko eines Leberschadens steigt mit zunehmender Dosis und Therapiedauer. Ebenfalls eine dosisabhängige Nebenwirkung ist ein Absinken des Hämoglobin-Spiegels. Bei etwa 3% der Leute, die Bosentan länger als 12 Wochen einnahmen, entwickelte sich eine relevante Anämie.(3)

Interaktionen

CYP3A4- und CYP2C9-Hemmer können die Bosentan- Spiegel erhöhen: so stieg er auf rund das Doppelte, wenn gleichzeitig Ketoconazol (Nizoral® u.a.) gegeben wurde. Andererseits kann Bosentan als CYP3A4- und CYP2C9- Induktor die Konzentrationen von Medikamenten senken, die über diese Zytochrome abgebaut werden; zu beachten ist dies namentlich bei Ciclosporin (Sandimmun®), oralen Antikoagulantien, Kontrazeptiva, Simvastatin (Zocor®) und Glibenclamid (Daonil® u.a.). Bosentan verminderte in geringem Mass die Digoxin-Spiegel – ein Hinweis, dass Bosentan auch das Transportprotein P-Glykoprotein induziert. Bei der Kombination von Bosentan mit Ciclosporin wurde beobachtet, dass Bosentan nicht nur die Ciclosporin-Spiegel um 50% herabsetzt, sondern dass gleichzeitig die Bosentan- Konzentration um ein Mehrfaches ansteigt (auf welche Art Ciclosporin den Bosentan-Spiegel beeinflusst, ist unklar). Wenn Bosentan mit Substanzen wie Glibenclamid, Östrogenen, Ciclosporin oder Rifampicin kombiniert wird, die ebenfalls Transportproteine in der Leber hemmen, ist mit einer erhöhten Inzidenz hepatischer Nebenwirkungen zu rechnen.(3)

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Bosentan (Tracleer®) ist kassenzulässig und wird als Tabletten zu 62,5 und 125 mg angeboten. In der Schweiz ist bei der Indikation die primäre pulmonal-arterielle Hypertonie im NYHAStadium III oder IV aufgeführt; in anderen Ländern ist das Mittel auch für die sekundäre Form bei Sklerodermie zugelassen. Zur Kombination von Bosentan mit anderen Mitteln, die zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie verwendet werden, existieren keine Studienresultate. Die empfohlene Dosis von Bosentan beträgt zu Beginn 2mal 62,5 mg/Tag und soll nach vier Wochen auf 2mal 125 mg/Tag erhöht werden. Nach spätestens 16 Wochen ist der Therapieerfolg zu evaluieren. Die Leberwerte sollten vor Behandlungsbeginn und dann in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Bei einer nennenswerten Leberfunktionsstörung darf Bosentan nicht eingesetzt werden, während eine Niereninsuffizienz keine Kontraindikation bedeutet. Bosentan und andere Endothelin-Antagonisten zeigten sich im Tierversuch teratogen und dürfen bei einer Schwangerschaft nicht verschrieben werden. Gebärfähige Frauen müssen unter einer Behandlung mit Bosentan und während drei Monaten danach eine zuverlässige Kontrazeption durchführen (orale Kontrazeptiva allein reichen nicht, siehe oben); während dieser Zeit sind auch monatliche Schwangerschaftstests empfohlen. Zur Anwendung während der Stillzeit und bei Kindern existieren keine Daten.
Bosentan kostet pro Monat über 5100 Franken. Prostaglandine sind die einzigen valablen Behandlungsalternativen: bei mehrmals täglicher Inhalation kostet Iloprost (Ilomedin®) etwa gleich viel wie Bosentan, Epoprostenol (Flolan®, Dauerinfusion) etwa das Doppelte.

Kommentar

Die pulmonal-arterielle Hypertonie ist eine lebensbedrohliche Krankheit, bei der die therapeutischen Möglichkeiten limitiert sind: alle zur Verfügung stehenden Medikamente inklusive Bosentan lassen höchstens eine geringgradige Besserung der Beschwerden erwarten. Bosentan besitzt den grossen Vorteil, dass die Behandlung peroral möglich und damit erheblich einfacher ist als bei den Prostazyklinen. Bosentan bei der pulmonal- arteriellen Hypertonie als Therapie der Wahl zu bezeichnen, wäre aber verfrüht, da direkte Vergleiche mit anderen Substanzen noch fehlen. Weil die Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie mit den neuen Medikamenten sehr teuer ist, wünschte man sich auch eine bessere Dokumentation in Bezug auf harte Endpunkte (z.B. Verzögerung des Krankheitsverlaufs). Ferner muss betont werden, dass die Therapie mit Bosentan mit beträchtlichen Gefahren verbunden ist (Hepatotoxizität, Teratogenität, hohes Interaktionspotential).

Standpunkte und Meinungen

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Bosentan (9. Dezember 2002)
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pharma-kritik, 24/No. 10
PK59

Bosentan