Granisetron und Ondansetron

Synopsis

Granisetron (Kytril®) und Ondansetron (Zofran®) sind neue Antiemetika, die zur Behandlung des Zytostatikainduzierten Erbrechens eingesetzt werden.

Chemie/Pharmakologie

Granisetron und Ondansetron verdanken ihre Entwicklung Erkenntnissen, die bei der Behandlung mit hochdosiertem Metoclopramid (z.B. Paspertin®) gewonnen wurden. Um Übelkeit und Erbrechen nach stark emetogenen Zytostatika wie Cisplatin (Platiblastin-S®, Platinol®) erfolgreich behandeln zu können, muss Metoclopramid in hohen Dosen eingesetzt werden. Es wurde deshalb vermutet, dass diese Wirkung nicht auf dem (für Metoclopramid charakteristischen) Dopaminantagonismus, sondern auf einer speziellen Anti-Serotonin-Wirkung im Bereich der «Chemoreceptor Trigger Zone» beruhe. Die entsprechenden Rezeptoren für 5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin) werden heute als 5-HT3-Rezeptoren (früher: Serotonin- M-Rezeptoren) bezeichnet. Spezifische 5-HT3-Rezeptor- Antagonisten haben den Vorteil, dass sie im Gegensatz zu Dopaminantagonisten (Metoclopramid) keine extrapyramidalen Nebenwirkungen verursachen.
Granisetron und Ondansetron sind die ersten Medikamente dieser neuen Substanzklasse, die Marktreife erlangt haben. Es handelt sich um Substanzen, die eine hohe Spezifität für HT3-Rezeptoren aufweisen. Granisetron ist eine azabizyklische Verbindung, Ondansetron ein Carbazol. An ihrer Struktur lässt sich eine entfernte Verwandtschaft mit Serotonin erkennen; mit Metoclopramid sind sie chemisch nicht verwandt.

Pharmakokinetik


Granisetron


Die bisher vorliegenden kinetischen Untersuchungen wurden alle mit der intravenös anzuwendenden Form durchgeführt. Über einen weiten Dosisbereich sind die Plasmakonzentrationen von Granisetron der injizierten Dosis proportional. Da sich das Medikament rasch im Körper verteilt, ergeben sich bei rascher Infusion initial höhere Plasmaspiegel als bei langsamer Infusion.(1) Die Eliminationshalbwertszeit, die bei gesunden Personen durchschnittlich 4 Stunden beträgt, variiert interindividuell sehr stark. Bei Tumorpatienten fand sich zudem allgemein eine längere Halbwertszeit (durchschnittlich um 10 Stunden).(2) Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend durch hepatische Metabolisierung; im Urin finden sich nur 8 bis 15% einer Dosis in unveränderter Form. Bei Personen, bei denen höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden, ist die antiemetische Wirkung von Granisetron vermutlich besser; eindeutige Zusammenhänge konnten jedoch bisher nicht dokumentiert werden.(3)

Ondansetron

Ondansetron kann intravenös oder oral verabreicht werden. Nach oraler Verabreichung von 8 mg Ondansetron werden innerhalb von höchstens 90 Minuten maximale Plasmaspiegel erreicht. Die biologische Verfügbarkeit beträgt etwa 60%, die Plasmahalbwertszeit im Durchschnitt 3 Stunden.(4) Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend in der Form von Glukuronsäure- oder Sulfat-Konjugaten. Es ist nicht bekannnt, ob Metaboliten pharmakologisch aktiv sind. Auch für Ondansetron wurden grosse interindividuelle Unterschiede im kinetischen Verhalten gefunden. Bei älteren Personen scheint die metabolische Clearance reduziert zu sein, was unter anderem in einer verlängerten Plasmahalbwertszeit (um 5 Stunden) zum Ausdruck kommt. Direkte Zusammenhänge zwischen der Plasmakonzentration und der antiemetischen Wirksamkeit konnten bisher nicht nachgewiesen werden.

Klinische Studien

Von Zytostatika verursachtes Erbrechen ist ein Problem, das die betroffenen Patienten in hohem Masse belasten kann. Besonders Cisplatin ruft in höheren Dosen fast obligat Brechreiz und Erbrechen hervor. Aber auch andere Zytostatika (z.B. Dacarbazin, Doxorubicin, Kombinationen) weisen eine starke brechreizerregende Wirkung auf. Aus klinischer Sicht können drei Formen Zytostatika- induzierten Erbrechens unterschieden werden:(5)
- Akutes Erbrechen, innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung der Zytostatika;
- Verzögertes Erbrechen, das am Tag nach der Therapie einsetzt und vier oder fünf Tage anhalten kann;
- «Vorwegnehmendes» Erbrechen, das als Folge ungünstiger Erfahrungen bereits vor der Verabreichung der Zytostatika auftritt.
Allgemein wird empfohlen, schon bei der ersten Anwendung von emetogenen Zytostatika auf eine möglichst gute antiemetische Medikation zu achten, um damit zu vermeiden, dass Patienten die Chemotherapie mit Brechreiz und Erbrechen assoziieren.

Granisetron

Eine internationale Studiengruppe («Granisetron Study Group») ist für eine Reihe von offenen und kontrollierten Studien mit Granisetron verantwortlich. In diesen Studien wurde in erster Linie die Wirkung auf das akute Erbrechen untersucht; die Beurteilung erfolgte nach einheitlichen Kriterien (siehe Tabelle 1). Bisher liegen ausschliesslich Resultate von Studien vor, in denen Granisetron als Monotherapie verwendet wurde.
Grosse Doppelblindstudien, die zusammen über 700 Patienten umfassten, dienten dem Vergleich verschiedener Granisetron-Dosen: Patienten, die mit verschiedenen Zytostatika behandelt wurden, erhielten vor der Chemotherapie entweder 40 oder 160 mg Granisetron pro kg Körpergewicht; in den folgenden 24 Stunden konnten nach Bedarf zwei weitere Granisetron-Gaben zu 40 mg/kg verabreicht werden. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Dosen, d.h. 40 mg/kg ist annähernd so wirksam wie 160 mg/kg.(6,7) So wurde z.B. in der Studie, die nur Cisplatin-behandelte Patienten umfasste, mit 40 mg/kg bei 57% und mit 160 mg/kg in 61% aller Behandelten ein vollständiges Ansprechen (vgl. Tabelle 1) erreicht.(7) Auch in bezug auf den Bedarf an zusätzlichen Dosen oder auf die Zahl «guter» bis «sehr guter» Resultate innerhalb von 7 Tagen unterschieden sich niedrige und hohe Granisetron-Dosis nicht nennenswert.(6,7)
In einem doppelblinden Vergleich mit Placebo war eine Granisetron-Dosis (40 mg pro kg Körpergewicht) bei Patienten, die mit Cisplatin (50 bis 199 mg/m2) behandelt wurden, hochwirksam: Vollständiges Ansprechen wurde bei 13 von 14 mit Granisetron behandelten Personen, jedoch nur bei 1 der 14 Placebo-Patienten beobachtet. Initial erfolglos behandelten Patienten der Placebo- Gruppe wurde sekundär Granisetron verabreicht, womit der Brechreiz in 9 von 13 Fällen innerhalb von Minuten zum Verschwinden gebracht werden konnte.(8)
Granisetron ist in mehreren Studien mit verschiedenen bekannten Antiemetika-Kombinationen verglichen worden. Eine einfachblinde Studie umfasste 234 Tumorpatienten, die alle mit hohen Dosen von Cisplatin behandelt werden mussten. Die 114 der Granisetron-Gruppe erhielten im Zeitraum zwischen 10 und 5 Minuten vor der Chemotherapie eine Kurzinfusion von 40 mg Granisetron pro kg Körpergewicht. Die Patienten der Vergleichsgruppe erhielten vor der Cisplatingabe eine halbstündige Infusion mit 12 mg Dexamethason (Decadron ® u.a.) und Metoclopramid (3 mg/kg), gefolgt von einer zweiten Metoclopramidinfusion von 4 mg/kg über 8 Stunden. Die beiden Therapien waren sich ebenbürtig: Vollständiges Ansprechen gemäss den Kriterien in Tabelle 1 konnte bei 70% der Granisetrongruppe und bei 69% der Kontrollgruppe festgestellt werden.(9) Ein ähnliches Resultat ergab sich in einer bisher erst in Kurzform veröffentlichten Doppelblindstudie, in welcher eine höhere Granisetron-Dosis (80 mg/kg) mit einer Metoclopramid/Dexamethason/Diphenhydramin-Kombina tion verglichen wurde.(3)
In anderen Vergleichen, die zum Teil Patienten mit anderen Zytostatika umfassten und bei denen die Vergleichskombinationen statt Metoclopramid z.B. Chlorpromazin (Largactil® u.a.) oder Prochlorperazin (Stemetil®, in der Schweiz nicht mehr erhältlich) enthielten, war Granisetron sogar signifikant besser antiemetisch wirksam.(3) In einer grossen Multizenter-Studie hat sich übrigens auch eine orale Form von Granisetron als antiemetisch wirksam gezeigt; in dieser Studie fand sich jedoch eine erhöhte Zahl unerwünschter Wirkungen (Kopfschmerzen, Obstipation, Leukopenie).(10)

Ondansetron

Zu Ondansetron, das schon seit etwas längerer Zeit verfügbar ist, existiert eine viel umfangreichere Literatur. Von den zahlreichen Studien können hier nur einige wichtige herausgegriffen werden.
Im Vergleich mit Placebo steht die antiemetische Wirksamkeit von Ondansetron ausser Zweifel. Dies gilt sowohl für die intravenöse wie auch für die orale Verabreichung von Ondansetron.(11)

Ondansetron bei Cisplatin-induziertem Erbrechen

Die besonders starke emetogene Wirkung von Cisplatin lässt sich mit Ondansetron besser bekämpfen als mit Metoclopramid: Dies ergab sich beispielsweise aus einer Studie, die im doppelblinden Crossover-Verfahren bei 95 Patienten durchgeführt wurde. Diese erhielten entweder 8 mg Ondansetron 15 Minuten vor der Chemotherapie, gefolgt von einer 24stündigen Infusion von 1 mg/h oder eine Kurzinfusion von Metoclopramid (3 mg pro kg Körpergewicht), gefolgt von 4 mg/kg, infundiert über 8 Stunden. Innerhalb der ersten 24 Stunden kam es unter Ondansetron bei 72% nicht oder höchstens zweimal zum Erbrechen. Unter Metoclopramid wurde ein entsprechend gutes Resultat signifikant seltener -- nur bei 41% -- erreicht. An den vier nachfolgenden Tagen erhielten die Patienten die gleichen Medikamente noch per os (Ondansetron: 3mal 8 mg täglich; Metoclopramid: 3mal 20 mg täglich). Während dieser Zeit konnte kein nennenswerter Vorteil für Ondansetron mehr festgestellt werden; der Brechreiz wurde von Metoclopramid sogar besser beeinflusst.(12)
In bezug auf das akute Erbrechen haben aber andere Autoren in analog aufgebauten Studien die überlegene Wirkung von Ondansetron bestätigen können.(11)
Noch besser als Ondansetron allein wirkt bei Cisplatinbehandelten Patienten die Kombination von Ondansetron mit Dexamethason: In einer doppelblinden Crossover- Studie erhielten 102 Patienten entweder Ondansetron (drei 15minütige Infusionen im Abstand von 2 Stunden, mit je 0,15 mg/kg) oder Ondansetron + Dexamethason (20 mg intravenös). Bei 89 Personen konnte das Resultat beurteilt werden; etwa 90% der kombiniert Behandelten waren frei von Erbrechen und Brechreiz, mit Ondansetron allein wurde dieses Resultat nur bei rund 65% erreicht.(13) Eine kleinere Studie ergab analoge Resultate.(14)
Vorläufige Resultate eines Vergleiches zwischen Ondansetron/ Dexamethason und Metoclopramid/Dexamethason zeigen eine signfikant bessere antiemetische Wirkung der Ondansetron-haltigen Kombination.(15)

Antiemetische Wirkung von Ondansetron bei anderen Zytostatika

Ondansetron wurde aber auch bei Personen geprüft, die nichtmit Cisplatin, sondern mit weniger emetogenen Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Doxorubicin, Methotrexat) behandelt wurden. Wiederum interessieren zunächst Vergleiche mit Metoclopramid. Aus einer Metanalyse von drei Studien mit gesamthaft 290 Patienten gehen folgende Resultate hervor: In allen drei Studien ist Ondansetron am ersten Tag -- zum Teil signifikant -- besser antiemetisch wirksam als Metoclopramid. Auch der Brechreiz wird durchschnittlich von Ondansetron stärker gedämpft. In den folgenden Tagen ist die Überlegenheit von Ondansetron weniger offensichtlich.(16)
Im Vergleich mit Dexamethason dagegen hat sich Ondansetron in einer Doppelblindstudie bei Patienten ohne Cisplatin nicht als überlegen erwiesen: 112 Patienten erhielten im Crossover-Verfahren entweder Ondansetron (4 mg intravenös, anschliessend alle 6 Stunden 4 mg per os) oder Dexamethason (8 mg intravenös, anschliessend alle 6 Stunden allmählich abnehmende Dosen per os). Beide Therapien verhinderten oder reduzierten das akute und verzögerte Erbrechen bei etwa 80% aller Behandelten. In den vier auf den Behandlungstag folgenden Tagen wurde der Brechreiz aber von Dexamethason signfikant besser als von Ondansetron gedämpft.(17)

Ondansetron bei Erbrechen infolge von Bestrahlung

Auch die Radiotherapie ist bei Krebspatienten eine Ursache von Brechreiz und Erbrechen. In einer Doppelblindstudie wurde die Wirkung von Ondansetron (16 bis 24 mg/Tag per os) mit derjenigen von Metoclopramid (30 mg/Tag) verglichen: Bei 82 Patienten, die eine hochdosierte Bestrahlung des oberen Abdomens erhielten, konnte am Bestrahlungstag mit Ondansetron in allen Fällen, mit Metoclopramid aber nur bei 76% der Patienten eine gute antiemetische Wirkung erreicht werden. In den folgenden vier Tagen ergab sich jedoch kein Unterschied zwischen Ondansetron und Metoclopramid.(18)

Ondansetron bei Kindern

In offenen Studien ist die Wirkung von Ondansetron auch bei Kindern untersucht worden. In einer Untersuchung beispielsweise erhielten 30 Kinder mit soliden Tumoren, die mit verschiedenen Zytostatika behandelt wurden, initial eine Kurzinfusion mit Ondansetron und anschliessend während 5 Tagen Ondansetron-Tabletten. Innerhalb der ersten 24 Stunden liess sich bei 87% der Kinder ein vollständiges oder überwiegendes Ansprechen feststellen. In den folgenden vier Tagen hielt die gute antiemetische Wirkung aber nur bei den Kindern an, die weniger stark emetogene Zytostatika erhalten hatten.(19) Ondansetron ist auch in der Vorbereitungsphase vor Knochenmarkstransplantationen eingesetzt worden. Gesamtkörperbestrahlung und Zytostatika verursachen in der Regel starken Brechreiz und Erbrechen. Bei 12 von 15 Kindern, die so behandelt wurden, war Ondansetron gut wirksam.(20)

Ondansetron bei postoperativem Erbrechen

Die Wirksamkeit von Ondansetron bei postoperativem Brechreiz und Erbrechen ist in mehreren Studien mit Placebo verglichen worden. So erhielten zum Beispiel 71 Personen, die wegen einer Laparoskopie narkotisiert worden waren, beim Auftreten von Brechreiz postoperativ Ondansetron oder Placebo. In der Folge erbrachen von den mit Ondansetron Behandelten nur etwa die Hälfte, die Patienten der Placebogruppe aber fast alle.(21) Vergleiche mit gebräuchlichen Antiemetika wie Metoclopramid sind bisher nicht veröffentlicht.

Unerwünschte Wirkungen

Im Zusammenhang mit einer zytostatischen Chemotherapie kann es schwierig sein, bestimmte Nebenwirkungen mit Sicherheit einem gleichzeitig verabreichten Antiemetikum zuzuordnen. Sowohl Granisetron als auch Ondansetron sind als Ursache von Kopfschmerzen (bei mehr als 10% der Patienten), Durchfall, Obstipation, Bauchbeschwerden und Müdigkeit vermutet worden. Erhöhte Bilirubin- und Leberenzymwerte wurden ebenfalls wiederholt beobachtet.(3,11)
Ob nennenswerte Unterschiede im Nebenwirkungsprofil der beiden 5-HT3-Antagonisten bestehen, kann zurzeit nicht gesagt werden. Von besonderer Bedeutung ist jedoch, dass bisher unter diesen Substanzen keine extrapyramidalen Effekte beobachtet worden sind. (Im Zusammenhang mit einer hochdosierten Metoclopramid-Behandlung treten extrapyramidale Reaktionen, besonders Dystonien, bei mehr als 5% der Patienten auf.)

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Granisetron (Kytril®) wird als Ampullen zur intravenösen Verabreichung angeboten; eine Ampulle enthält 3 mg in 3 ml isotonischer Kochsalzlösung. Der Inhalt einer Ampulle soll in 20 bis 50 ml Infusionslösung verdünnt und vor einer zytostatischen Therapie über 5 Minuten infundiert werden. Innerhalb von 24 Stunden kann eine solche Kurzinfusion noch zwei weitere Male durchgeführt werden. Die Anwendung bei Kindern wird zur Zeit noch erprobt. Da entsprechende Erfahrungen fehlen, sollten schwangere oder stillende Frauen kein Granisetron erhalten.

Ondansetron (Zofran®) ist als Ampullen zu 4 oder zu 8 mg und als Filmtabletten, ebenfalls zu 4 oder 8 mg, erhältlich. Die Dosierungsempfehlungen richten sich nach den eingesetzten Zytostatika. Soll Cisplatin gegeben werden, so empfiehlt sich eine initiale Kurzinfusion von 8 mg, gefolgt von zwei gleichen Kurzinfusionen im Abstand von 4 Stunden oder von einer kontinuierlichen Infusion über 24 Stunden mit 1 mg/h. Im Anschluss daran sollen während fünf Tagen maximal 8 mg alle 8 Stunden per os verabreicht werden. Bei Verwendung weniger emetogener Zytostatika oder bei einer Radiotherapie empfiehlt die Herstellerfirma, rasch zu einer oralen Behandlung überzugehen. Erfahrungen bei Kindern sind noch gering; bei Kindern über 4 Jahren ist die Behandlung mit entsprechend reduzierten Dosen zulässig. Patienten mit vorbestehendem Leberleiden sollten kein Ondansetron erhalten und bei älteren Personen wird eine Dosisreduktion empfohlen. Für schwangere und stillende Frauen gilt ebenfalls, dass nach Möglichkeit kein Ondansetron verabreicht werden sollte.

Beide neuen Antiemetika sind teuer und bisher nicht kassenzulässig. Bei Anwendung der erwähnten Dosen kostet der erste Behandlungstag mit Granisetron etwa 320 Franken, mit Ondansetron 190 bis 250 Franken. Eine Dexamethason-Behandlung (wie oben beschrieben) kostet dagegen für 5 Tage weniger als 50 Franken.

Kommentar

Für Patienten, die mit stark emetogenen Zytostatika -- insbesondere mit Cisplatin -- behandelt werden müssen, stellen die neuen 5-HT3-Antagonisten einen eindeutigen Fortschritt dar. Ondansetron ist zurzeit die besser dokumentierte Substanz. Insbesondere kann die überlegene Wirksamkeit einer Kombination von Ondansetron mit Dexamethason als gut nachgewiesen gelten. Ob auch Patienten, die mit weniger emetogenen Substanzen behandelt werden, 5-HT3-Antagonisten erhalten sollten, ist dagegen weniger klar. In einer Studie hat jedenfalls eine Monotherapie mit dem wesentlich billigeren und ebenfalls gut verträglichen Dexamethason ein eher besseres Resultat als die Ondansetron-Behandlung ergeben. Zukünftige Studien werden vermehrt auch das Problem des verzögerten Erbrechens berücksichtigen müssen. 5-HT3-Antagonisten können allenfalls auch bei strahleninduziertem Erbrechen sinnvoll sein; in der Behandlung des Erbrechens anderer Ursachen haben sie bisher keinen definierten Platz.

Literatur

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Standpunkte und Meinungen

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Granisetron und Ondansetron (14. November 1991)
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pharma-kritik, 13/No. 21
PK553

Granisetron und Ondansetron