Pharma-Kritik

Nicht-lineare Zusammenhänge

Renato L. Galeazzi, Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 18, Nummer 21, PK454
Redaktionsschluss: 12. August 1997
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Kinetik für die Praxis IV

Aus der - vielleicht Jahrzehnte zurückliegenden - Pharmakologievorlesung wissen die meisten von uns noch, dass die Wirkung eines Medikamentes nicht linear mit der Konzentration in der Versuchsanordnung oder im Körper ansteigt, sondern mit dem Logarithmus der Konzentration. Das bedeutet, dass der Zusammenhang loglinear ist, und dass die Dosis potenziert werden muss, um eine Verdoppelung der Wirkung zu erreichen. Zudem wissen wir auch, dass bei vielen Medikamenten die Dosis-Wirkungs-Kurve nicht loglinear ins Unendliche steigt, sondern nach einiger Zeit eine Abflachung erfährt, so dass eine Steigerung der Dosis bei hohen Dosen überhaupt keine Steigerung des Effektes mehr bewirkt. Weil anderseits bei den meisten Medikamenten die Konzentrations-Wirkungs-Kurve für die unerwünschten Wirkungen nach rechts verschoben ist, führen die hohen Dosen vermehrt zu Nebenwirkungen. Aus der täglichen Praxis wissen wir auch, dass eine Dosissteigerung um das Doppelte z.B. bei ACE-Hemmern und Betablockern keine doppelte Wirkung hervorruft. Wenn sämtliche Betarezeptoren durch das Medikament blockiert sind, so kann eine Erhöhung der Konzentration (der Dosis) nicht zu einer stärkeren, sondern höchstens zu einer längeren Wirkung führen.

Diese Überlegungen stimmen aber nur, wenn die Kinetik sogenannt linear verläuft, d.h. wenn die Konzentration im Blut sich verdoppelt, wenn man die doppelte Dosis gibt. Nun gibt es jedoch einige Fälle, in denen die Plasmaspiegel bei Erhöhung der Dosis überproportional ansteigen und so zu einer unerwartet höheren Wirkung bzw. Nebenwirkung führen können. Dies hängt damit zusammen, dass in diesen Fällen der Ausscheidungsmechanismus schon im Bereich therapeutischer Dosen «gesättigt» wird. Mit anderen Worten: die Elimination erfolgt nicht loglinear (mit einer Halbwertszeit), sondern linear. Im folgenden wollen wir uns etwas ausführlicher mit den Mechanismen auseinandersetzen, welche «nicht-loglineare» Zusammenhänge erklären.

Gründe für eine nicht-lineare Kinetik
Fast alle Mechanismen, die am Schicksal eines Arzneimittels im Körper beteiligt sind, können gesättigt werden. Die gastrointestinale Resorption, der präsystemische und der systemische Metabolismus, die entero-hepatische Rezirkulation, die renale Exkretion, die Bindung an Plasmaproteine und an Gewebe: alle diese Vorgänge folgen nicht einfach einem Diffusionsgefälle, sondern enthalten «aktive» Komponenten, die in mehr oder weniger starkem Ausmass «ausgelastet» sein können. Einige davon spielen eine grössere Rolle; praktisch wichtig sind Sättigungsphänomene besonders bei den für den Metabolismus verantwortlichen Enzymen.

Sättigung des hepatischen Metabolismus
Für die hepatische Elimination von Arzneimitteln sind verschiedene Enzyme von Bedeutung. Am wichtigsten sind die Enzyme der Zytochrom-P450-Gruppe. Die Geschwindigkeit v einer Enzymreaktion hängt nach der Michaelis-Menten-Gleichung von der Substratkonzentration Cs ab:

v = vmax x Cs x (Km + Cs)-1

(In dieser Gleichung bedeuten: vmax = maximale Reaktionsgeschwindigkeit bei sehr hoher Substratkonzentration; Km = Substratkonzentration bei halber maximaler Reaktionsgeschwindigkeit.)

Diese Gleichung beschreibt auch kinetische Vorgänge. Die für den Wert Cs massgebliche Grösse entspricht der freien Fraktion der Arzneimittelkonzentration im Blut und v entspricht der Eliminationsgeschwindigkeit. Fast immer ist bei therapeutischen Dosen Cs viel kleiner als Km. In diesen Fällen ist die Eliminationsgeschwindigkeit v proportional der Plasmakonzentration, d.h. die Ausscheidung ist log-linear (hat eine «Halbwertszeit»). Damit steigt auch die Konzentration im Fliessgleichgewicht («steady state») proportional zur Dosis an.

Steigt der freie Plasmaspiegel über den Wert von Km, so resultiert eine nicht-lineare Kinetik: die verantwortlichen Enzyme sind gesättigt, die maximale metabolische Leistung ist erreicht. Ist dies der Fall, so steigen für eine bestimmte Dosissteigerung die Plasmaspiegel im Fliessgleichgewicht überproportional an. Mit anderen Worten: in dieser Situation wird pro Zeiteinheit eine konstante Menge des Arzneimittels ausgeschieden, ganz unabhängig davon, wie gross die Gesamtmenge des Arzneimittels im Körper ist. Dies steht im Gegensatz zu der vertrauteren linearen Situation, in der pro Zeiteinheit eine konstante Proportion des Arzneimittels ausgeschieden wird.
Die Sättigung von metabolisierenden Enzymen spielt auch für den präsystemischen Metabolismus («first pass»-Effekt) eine Rolle. Sind die Enzyme gesättigt, so ist der präsystemische Metabolismus geringer, die biologische Verfügbarkeit daher höher.
Die Sättigung des Metabolismus hat anderseits keinen Einfluss auf das Verteilungsvolumen. Das heisst, bei abnehmender Clearance steigt die Eliminationshalbwertszeit an und es stellt sich langsam ein neues Fliessgleichgewicht ein. Für Medikamente mit nicht-linearer Kinetik gilt aber die Regel, dass vier Halbwertszeiten zum Erreichen des Fliessgleichgewichts benötigt werden, nicht.

Das am häufigsten zitierte Beispiel für eine nicht-lineare Kinetik ist Phenytoin (z.B. Epanutin®). Bereits Phenytoin-Konzentrationen im therapeutischen Bereich führen zur Sättigung der für den Phenytoin-Metabolismus wesentlichen Enzyme. Km beträgt nämlich 5 bis 10 mg/l, eine Konzentration, die im unteren therapeutischen Bereich liegt. Bei einzelnen Individuen (besonders bei Kindern) liegt der Wert von Km noch deutlich tiefer. Vergleichsweise geringfügige Dosissteigerungen führen hier zu einem starken Anstieg der Plasmaspiegel. Für eine Person mit einem Km-Wert von 5 mg/l und einem Vmax-Wert von 450 mg/Tag ergibt eine Tagesdosis von 300 mg Phenytoin im Fliessgleichgewicht Plasmaspiegel von 10 mg/l. Dieser Plasmaspiegel ist möglicherweise ungenügend, um epileptische Anfälle zu verhindern. Von einem etwas höheren Plasmaspiegel (z.B. 15 mg/l) könnte man sich eine bessere Kontrolle der Epilepsie erhoffen. Steigert man nun die Tagesdosis auf 360 mg oder auf 400 mg, so steigen die Plasmaspiegel aber auf 20 bzw. 40 mg/l! Dies macht verständlich, warum es bei einzelnen Patienten so schwierig ist, therapeutisch wirksame Plasmaspiegel ohne Toxizität zu erreichen.

Von praktischer Bedeutung ist auch das nicht-lineare Verhalten des Ethanol-Metabolismus. Der Km-Wert für Alkohol beträgt ungefähr 0,1 g/1000 ml («0,1 Promille»). Plasmakonzentrationen, die zu pharmakologischen Wirkungen führen, liegen bekanntlich höher. Der Vmax-Wert für den Ethanol-Metabolismus beträgt etwa 10 g/Stunde (bzw. 12,8 ml/Stunde). Unabhängig von der gesamten Alkoholmenge im Körper werden also stündlich konstant nicht mehr als 10 g eliminiert. Bereits ein kleines Glas Wein (1 dl) enthält in der Regel mehr Alkohol, als innerhalb einer Stunde vollständig ausgeschieden werden kann. Eine grössere Alkoholmenge «beschleunigt» die Ausscheidung nicht. Personen, die sich eine grössere Alkoholmenge zuführen, müssen entsprechend länger warten, bis sie wieder volle Kontrolle über ihre zentralnervösen Funktionen haben.

Andere Mechanismen
Es gibt noch verschiedene andere Ursachen für eine nicht-lineare Kinetik. Mechanismen, die ebenfalls eine gewisse Bedeutung haben, sind die gastrointestinale Resorption, die Plasmaprotein-Bindung und die renale Exkretion.

Bei verschiedenen hydrophilen Arzneimitteln können aktive Mechanismen gesättigt werden, die an der gastrointestinalen Resorption und an der renalen Exkretion beteiligt sind. So werden gemäss verschiedenen Daten aus tierexperimentellen und klinischen Untersuchungen Betalaktam-Antibiotika gastrointestinal zum Teil aktiv resorbiert, anderseits aber auch mittels aktiven Prozessen tubulär rückresorbiert. Beide Vorgänge beeinflussen verschiedene pharmakokinetische Messgrössen, z.B. die Fläche unter der Konzentrationskurve («Area Under the Curve» = AUC). Die Resorption von Cefadroxil (Duracef®) kann gesättigt werden; eine Dosissteigerung ergibt allerdings nur eine geringfügige relative Verminderung der AUC pro Dosiseinheit. Anderseits nimmt die renale Clearance von Cefadroxil mit steigender Dosis etwas ab. Ähnliche Beobachtungen sind auch bei Amoxicillin (Clamoxyl® u.a.) gemacht worden: Hohe orale Dosen (3 g) von Amoxicillin werden im Verhältnis zu niedrigen Dosen (500 mg) wesentlich weniger gut resorbiert. Es existieren jedoch grosse interindividuelle Unterschiede.

Erwähnenswert ist auch die Sättigung der Arzneimittel-Bindung an Plasmaproteine. In den meisten Fällen ist zwar die Plasmakonzentration eines Medikamentes sehr viel kleiner als die Konzentration der Plasmaproteine. Das bedeutet, dass auch dann reichlich Bindungsstellen vorhanden sind, wenn die Arzneimittelspiegel stark ansteigen. Einzelne Medikamente (z.B. Diflunisal = Unisal®) vermögen aber in höheren Konzentrationen die Bindungsstellen an Plasmaalbuminen zu sättigen. Noch häufiger erfolgt eine Sättigung bei Arzneimitteln, die sich an saures a-Glykoprotein binden (z.B. Disopyramid = Norpace®). In diesen Fällen nimmt die freie Arzneimittelfraktion linear zu, während der Gesamtspiegel unterproportional zur Dosis zunimmt. Stützt man hier die Dosierung auf die Gesamtspiegel ab, so riskiert man, eine zu hohe Dosis zu verschreiben, da die Wirkung ja von der freien Fraktion abhängt.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass bei der praktischen Anwendung der meisten Arzneimittel mit linearen Zusammenhängen gerechnet werden darf. Anderseits können nicht-lineare kinetische Abläufe nicht selten erklären, weshalb eine Dosisveränderungen nicht zu proportionalen Veränderungen der Plasmaspiegel führt.

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Literatur

  1. Benet LZ et al. Pharmacokinetics in: Hardman JG, Limbird LE, eds, Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York, McGraw-Hill, 1996: 3-27
  2. Birkett DJ. Non-linear pharmacokinetics. Austr Prescr 1994; 17: 36-8
  3. Lee OID, Amidon GL. Pharmacokinetic Analysis: a practical approach. Lancaster, Technomic, 1996: 143-65
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