Pharma-Kritik

Insulin Lispro

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 18, Nummer 19, PK451
Redaktionsschluss: 21. Juli 1997
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Synopsis

Insulin Lispro (Humalog®) ist eine vom humanen Insulin abgeleitete Verbindung mit rascher und relativ kurzer Insulinwirkung.

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Chemie/Pharmakologie

Insulin Lispro, eine gentechnisch (aus E. coli) hergestellte Substanz, unterscheidet sich von humanem Insulin lediglich durch eine geringfügige Modifikation der Betakette: die Aminosäuren 28 (Lysin) und 29 (Prolin) finden sich im Humaninsulin in umgekehrter Reihenfolge. Die biologischen Wirkungen von Insulin Lispro entsprechen denjenigen von Humaninsulin. Dagegen ist die Wirkungskinetik von Insulin Lispro gegenüber dem natürlichen Hormon verändert: Normales Humaninsulin bildet in neutraler Lösung Aggregate (Hexamere). Nach der Injektion dissoziieren die Hexamere in der Subkutis zunächst in Dimere und nur langsam in Monomere. Daraus ergibt sich die bekannte Verzögerung der Resorption und des Wirkungseintritts von Normalinsulin. Insulin Lispro bildet in Lösung ebenfalls stabile Hexamere, die jedoch nach der Injektion rascher dissoziieren, woraus sich eine raschere Resorption ergibt.(1)

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Pharmakokinetik

Die zur Kinetik von Insulin Lispro vorliegenden Daten wurden fast ausschliesslich in Untersuchungen gewonnen, bei denen das Präparat allein (nicht mit Depotinsulinen gemischt) verabreicht wurde. Nach subkutaner Injektion werden mit Insulin Lispro innerhalb von einer Stunde maximale Plasmaspiegel erreicht. Mit Normalinsulin dauert es durchschnittlich zwei Stunden, bis maximale Spiegel erreicht sind. Zudem ergibt eine bestimmte Dosis Insulin Lispro etwa doppelt so hohe Maximalwerte wie die gleiche Dosis Normalinsulin.(1) Die Lispro-Wirkung beginnt etwa 15 Minuten nach der Injektion und hält rund 4 bis 5 Stunden an. Die Wirkung von gewöhnlichem Insulin setzt erst nach etwa 30 Minuten ein, dauert aber 8 bis 12 Stunden. Insulin Lispro kann mit Depotinsulinen gemischt werden; es ist jedoch kaum dokumentiert, wie solche Mischungen die Kinetik von Insulin Lispro beeinflussen.(1)

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Klinische Studien

Die Wirkung von Insulin Lispro ist schon bei mehr als 3000 Personen untersucht worden. Viele Studien sind verhältnismässig klein und zum Teil nur als Abstracts veröffentlicht worden.(2)
In einer grossen randomisierten Multizenter-Studie wurde Insulin Lispro mit gewöhnlichem Humaninsulin verglichen. 1008 Personen mit insulin-abhängigem Diabetes (Typ I) waren an dieser offenen Crossover-Studie beteiligt, die insgesamt 6 Monate dauerte. Alle wurden nach dem Prinzip der Basis-Bolus-Therapie behandelt; als Basisinsulin wurde ein NPH («Neutral Protamin Hagedorn»)- oder ein Ultralente-Insulin verwendet. Insulin Lispro wurde unmittelbar vor den Mahlzeiten, Normalinsulin 30 bis 45 Minuten vor den Mahlzeiten injiziert. Unter Insulin Lispro stiegen die Blutzuckerwerte nach dem Essen signifikant weniger an als unter Normalinsulin; 2 Stunden postprandial betrugen die mittleren Blutzuckerwerte 11,15 mmol/l unter Lispro, 12,88 mmol/l unter Normalinsulin. In bezug auf das glykosylierte Hämoglobin (HbA1c) und die Nüchtern-Blutzuckerwerte ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsvarianten. (3)
Nach dem gleichen Protokoll wurde Insulin Lispro auch bei 722 Personen mit Typ-II-Diabetes geprüft. Auch bei diesen fand sich unter Insulin Lispro ein signifikant geringerer Anstieg der postprandialen Blutzuckerwerte. Am Ende der Studie waren die Glukosewerte 2 Stunden nach dem Essen um 1,6 mmol/l niedriger unter Insulin Lispro als unter Normalinsulin. Die tägliche Insulindosis stieg unter Insulin Lispro ebenso an wie unter Normalinsulin (um 13%); auch das glykosylierte Hämoglobin verhielt sich unter beiden Behandlungsvarianten identisch.(4)
In einer weiteren randomisierten, offenen Studie erhielten 336 Personen mit Typ-I-Diabetes und 295 mit Typ-II-Diabetes entweder Insulin Lispro oder Normalinsulin (in Ergänzung zu ihrem Depot-Basisinsulin). Wiederum wurde Insulin Lispro kurz vor den Mahlzeiten, Normalinsulin 30 bis 45 Minuten vor dem Essen gespritzt. Auch in dieser Studie, die 12 Monate dauerte, fand sich unter Insulin Lispro ein gegenüber Normalinsulin reduzierter postprandialer Anstieg der Blutzuckerwerte. Bei Typ-I-Diabetes wurde mit Insulin Lispro auch eine statistisch signifikant deutlichere Senkung des glykosylierten Hämoglobins (auf 8,1%) erreicht (Normalinsulin: 8,3%). Bei Personen mit Typ-II-Diabetes fand sich in dieser Hinsicht kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. (5)
In einer offenen Studie, in der 10 Personen mit Typ-I-Diabetes verschiedene Einzeldosen erhielten, ergaben sich mit einer Kombination von Insulin Lispro (0,15 E/kg) und einem NPH-Insulin (0,07 E/kg) bis zu 7 Stunden nach der Injektion niedrigere Blutzuckerwerte als mit der Kombination Normalinsulin + NPH-Insulin. Ohne Zugabe von NPH-Insulin waren die Blutzuckerwerte zwischen 3 und 7 Stunden nach der Injektion von Insulin Lispro höher als nach einer identisch dosierten Injektion von Normalinsulin. (6)
Möglicherweise eignet sich Insulin Lispro zur Behandlung von Personen mit Insulinresistenz, da die Substanz wahrscheinlich weniger fest als humanes Insulin an Insulin-Antikörper gebunden wird. Ein Bericht über eine erfolgreiche Behandlung bei Insulinresistenz wurde allerdings kontrovers diskutiert.(7, 8)

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Unerwünschte Wirkungen

Hypoglykämien sind das wichtigste Problem einer Insulintherapie. In den Studien wurden meistens subjektive Hypoglykämie-Symptome und/oder Blutzuckerwerte unter 3,5 mmol/l zur Definition von hypoglykämischen Episoden verwendet. In den beiden grossen offenen Crossover-Studien waren symptomatische und asymptomatische Hypoglykämien unter Insulin Lispro weniger häufig als unter Normalinsulin; dieser Unterschied war in der Nacht am deutlichsten ausgeprägt. (3, 4) In der Studie bei Personen mit Typ-I-Diabetes fanden sich z.B. unter Insulin Lispro durchschnittlich 6,4 Episoden pro Monat, unter Normalinsulin dagegen 7,2 Episoden pro Monat.(3) In einem doppelblinden Vergleich zwischen Insulin Lispro und Normalinsulin fand sich aber kein Unterschied in bezug auf die Häufigkeit symptomatischer Hypoglykämien.(9) Mit Insulin Lispro ist das Hypoglykämierisiko etwa 1 bis 3 Stunden nach der Injektion am grössten, mit Normalinsulin später (3 bis 12 Stunden nach Injektion). Gemäss einer kleinen randomisierten Studie bei zwei Gruppen von je sechs Personen mit Typ-I-Diabetes verursachte Insulin Lispro bei reduzierter Kohlehydratzufuhr eine verstärkte Tendenz zu frühen postprandialen Hypoglykämien.(10)
Da Insulin Lispro mit dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor I («insulin-like growth-factor-I», IGF-I) strukturell verwandt ist, bindet es sich stärker als gewöhnliches Insulin an IGF-I-Rezeptoren. Theoretisch könnten IGF-I-artige Wirkungen zur Entwicklung von mikrovaskulären Komplikationen beitragen oder, aufgrund von Erfahrungen mit einer anderen insulinähnlichen Verbindung, auch karzinogene Effekte auslösen. Für Insulin Lispro konnten jedoch bisher keine Hinweise dafür gefunden werden, dass es sich in dieser Hinsicht nennenswert von Normalinsulin unterscheidet.

Interaktionen
Verschiedene Medikamente (z.B. Betablocker, Diuretika, orale Antidiabetika) können den Blutzucker beeinflussen und so die Insulinwirkung modifizieren. Dies gilt für Insulin Lispro ebenso wie für andere Insuline.

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Dosierung/Verabreichung/Kosten

Insulin Lispro (Humalog®) wird gleich dosiert wie gewöhnliches humanes Normalinsulin (z.B. Actrapid® HM). Es soll aber unmittelbar vor den Mahlzeiten gespritzt werden. Neu mit Insulin Lispro Behandelte müssen auf das veränderte Hypoglykämie-Risiko (1 bis 3 Stunden nach Injektion) achten. Wenn Insulin Lispro mit einem Depotinsulin gemischt wird, soll es zuerst in die Spritze aufgezogen werden. Ein solches Gemisch soll sogleich verwendet werden. Gemäss Angaben der Herstellerfirma ist Insulin Lispro mit Insulinpräparaten anderer Hersteller nicht kompatibel. Da mit Insulin Lispro bisher kaum Erfahrungen in der Schwangerschaft und Stillzeit gesammelt wurden, soll es bei schwangeren und stillenden Frauen nur «wenn klar indiziert» verwendet werden.
Insulin Lispro ist in der Schweiz kassenzulässig; es kostet 20% mehr als gewöhnliches humanes Normalinsulin.

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Kommentar

Mit diesem gentechnisch hergestellten «Designer-Insulin» steht uns ein Medikament zur Verfügung, das zu einer Verbesserung des Blutzuckerverlaufs nach dem Essen führen kann. Diese Wirkung ist allerdings ausschliesslich im Rahmen einer intensivierten Insulinbehandlung nach dem Basis-Bolus-Prinzip nachgewiesen. Bisher liegt zudem erst eine Studie vor, in der (bei einem Teil der Behandelten) das glykosylierte Hämoglobin unter Insulin Lispro niedriger als unter Normalinsulin war; (5) ob der Unterschied von 0,2% klinisch relevant ist, muss bezweifelt werden. Da es in den meisten bisher veröffentlichten Studien den Patientinnen und Patienten freigestellt war, ihr Basisinsulin mit Insulin Lispro zusammen oder auch separat zu spritzen, ist ungewiss, in welchem Ausmass die Resultate durch «gemischte» Insuline zustandegekommen sind. Je nach Zusammensetzung einer Mahlzeit ist es denkbar, dass Insulin Lispro allein für frühe Hypoglykämien einerseits oder für eine ungenügende Blutzuckersenkung nach einigen Stunden anderseits verantwortlich sein könnte.
Insulin Lispro wird unmittelbar vor dem Essen gespritzt; dass Normalinsulin tatsächlich früher als etwa 10 bis 15 Minuten vor dem Essen injiziert werden sollte, ist nicht allgemein anerkannt. Auch in dieser Hinsicht ist also kein klarer Vorteil der neuen Substanz zu erkennen.
Insulin Lispro bringt deshalb nur für einen Teil der intensiviert mit Insulin Behandelten (vorwiegend Typ-I-Diabetes) eine mögliche Verbesserung. Ein allfälliger Wechsel von Normalinsulin auf Insulin Lispro wird wahrscheinlich am besten von Endokrinologie-Fachleuten geplant und durchgeführt. Die überwiegende Mehrheit der insulinbedürftigen Personen mit Typ-II-Diabetes wird konventionell (in der Regel mit zwei Injektionen eines Mischinsulins täglich) behandelt; für diese Behandlungsart ist Insulin Lispro nicht dokumentiert.

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Literatur

  1. Barnett AH, Owens DR. Lancet 1997; 349: 47-51
  2. Campbell RK et al. Ann Pharmacother 1996; 30: 1263-71
  3. Anderson JH et al. Diabetes 1997; 46: 265-70
  4. Anderson JH et al. Arch Intern Med 1997; 157: 1249-55
  5. Anderson JH et al. Clin Ther 1997; 19: 62-72
  6. Torlone E et al. Diabetes Care 1996; 19: 945-52
  7. Henrichs HR et al. Lancet 1996; 348: 1248
  8. Gill G, Williams G. Lancet 1997; 349: 211
  9. Rowe R et al. Diabetes 1996; 45 (Suppl 2): 71A
  10. Burge MR et al. Diabetes Care 1997; 20: 152-5
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Standpunkte und Meinungen

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