Pharma-Kritik

Verteilungsvolumen und Clearance

Renato L. Galeazzi, Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 18, Nummer 11, PK426
Redaktionsschluss: 3. März 1997
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Kinetik für die Praxis III

Es gibt Begriffe der Pharmakokinetik, die man scheinbar in der Praxis nicht benötigt, denen man aber doch immer wieder begegnet. Dazu gehören die beiden Grössen «Verteilungsvolumen» und «Clearance», die zu den Basisinformationen gehören, die uns zur Pharmakokinetik eines Medikamentes geliefert werden. Im folgenden Text sollen Definition und Bedeutung dieser beiden grundlegenden kinetischen Grössen näher erläutert werden.

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Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen (VD) entspricht nicht einem realen Volumen. Vielmehr ist es diejenige kinetische Grösse, welche den Blut- oder Plasmaspiegel mit der im Körper vorhandenen Gesamtmenge des Medikamentes in Zusammenhang bringt. Die entsprechende Gleichung lautet:

	Gesamtmenge des Medikamentes im Körper	
VD = ---------------------------------------
Blut- oder Plasmakonzentration

Ein Beispiel: Wenn ein Medikament einen Plasmaspiegel von 10 mg/l aufweist und sich 2000 mg des Arzneimittels im Körpers befinden, so beträgt das Verteilungsvolumen 200 l. Manchmal wird das Verteilungsvolumen auch als «Liter pro kg Körpergewicht» ausgedrückt, beispielsweise 200 l/70 kg = 2,86 l/kg.
Das Verteilungsvolumen hängt in erster Linie davon ab, in welchem Ausmass Gewebe (im Vergleich zu Blut) ein Medikament zu binden vermögen. Wenn eine Substanz sehr stark in den Geweben gebunden wird, weniger stark dagegen von Plasmaeiweissen, so findet sich ein grosser Teil der Gesamtmenge in den Geweben. Dies bewirkt, dass das Medikament in einem grossen Volumen gelöst erscheint - das Verteilungsvolumen ist gross. Beispiele von Substanzen mit sehr grossem Verteilungsvolumen sind lipidlösliche Medikamente wie Amiodaron (Cordarone®) und die trizyklischen Antidepressiva sowie verschiedene Umweltgifte wie DDT. Substanzen dagegen, die in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden und nur wenig von Geweben aufgenommen werden, haben ein kleines Verteilungsvolumen. So haben zum Beispiel orale Antikoagulantien ein Verteilungsvolumen, das nur wenig grösser ist als das Blutvolumen. Ethylalkohol, der sich an keine Strukturen bindet und nur in Wasser gelöst wird, hat ein dem Gesamtkörperwasser entsprechendes Verteilungsvolumen.
Berechnen lässt sich das Verteilungsvolumen, indem nach dem Einbringen einer bestimmten Menge Arzneimittel in den grossen Kreislauf die Plasmaspiegel wiederholt bestimmt werden. Aus diesen Daten lässt sich extrapolieren, wie gross die Plasmakonzentration initial ist (zur Zeit «null», bevor auch nur die geringste Substanzmenge wieder ausgeschieden ist). Es ist anzumerken, dass die beschriebene Berechnung nur Gültigkeit hat, wenn die Pharmakokinetik einer Substanz weitgehend durch ein Einkompartiment-Modell wiedergegeben werden kann. Für Mehrkompartiment-Situationen können verschiedene «Volumina» bestimmt werden, wobei das

VD ss (Verteilungsvolumen im «steady state») wohl das wichtigste ist.

Wozu dient das Verteilungsvolumen?
Praktisch wichtig ist das Verteilungsvolumen dann, wenn man die Dosis bestimmen will, mit der man möglichst rasch einen gewünschten Wirkspiegel erreichen kann. Diese initial zu verabreichende Dosis (Sättigungsdosis D, «loading dose») ist unter anderem vom Verteilungsvolumen gegeben.
Um zum Beispiel von einem Medikament mit einem Verteilungsvolumen (VD) von 20 l rasch einen Plasmaspiegel (C) von 10 mg/l zu erhalten, muss soviel Medikament verabreicht werden, dass sich diese Konzentration durch «Verteilung» auf 20 l ergibt. Nach der Formel

D = VD x C  

lässt sich für das Beispiel eine Sättigungsdosis von 200 mg errechnen. Eine Sättigungsdosis kann dann von Nutzen sein, wenn ein Medikament eine lange Halbwertszeit besitzt, da es 4 bis 5 Halbwertszeiten dauert, bis ein Fliessgleichgewicht (der «steady-state-Spiegel») erreicht ist. Beispiele: Amiodaron, Teicoplanin (Targocid®), Theophyllin. Anderseits sollten errechnete Sättigungsdosen im allgemeinen mit grosser Vorsicht angewandt werden. Oft ist es vorzuziehen, den gewünschten Plasmaspiegel langsam, unter sorgfältiger Beobachtung allfälliger Nebenwirkungen, anzustreben.
Im übrigen ist das Verteilungsvolumen auch von Bedeutung, da es zusammen mit der Clearance (siehe unten) die Eliminationshalbwertszeit determiniert.

Tempo der Verteilung vom Blut in die Gewebe
Kurz nach der Verabreichung ist ein Arzneimittel praktisch nur im Blutvolumen verteilt. Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Verteilung in andere Gewebe hängt von der Durchblutung der verschiedenen Gewebe ab sowie von den Bindungskräften, mit denen ein bestimmtes Gewebe das Arzneimittel festzuhalten vermag. So ist beispielsweise das Gehirn sehr gut durchblutet, weshalb Medikamente sehr rasch auch im Gehirn verteilt werden. In weniger intensiv durchbluteten bzw. weniger gut zugänglichen Geweben wie Muskel- oder Fettgewebe erfolgt die Verteilung langsamer. Je nachdem, in welchen Geweben sich die Wirkungen eines Arzneimittels manifestieren, können diese Mechanismen zu unterschiedlichen Effekten führen:
Bei der Anwendung von Diazepam (Valium® u.a.) bei Status epilepticus ist die Kinetik der Plasmaspiegel und der antikonvulsiven Wirkung weitgehend synchron: dank einer raschen Verteilung im Gehirn verlaufen die Konzentrationen im Hirngewebe und damit der Wirkung den Plasmaspiegeln parallel. Infolge Umverteilung kommt es jedoch anschliessend zu einem deutlichen Abfall der Plasma- und Gehirnspiegel (und einer Abnahme der antiepileptischen Wirkung). Trotz der langen Plasmahalbwertszeit von Diazepam ist deshalb eine zuverlässige antikonvulsive Wirkung schon nach 3 bis 4 Stunden nicht mehr gewährleistet. Im Gegensatz dazu wird nach einer Digoxin-Injektion erst relativ spät eine wirksame Konzentration im Herzmuskelgewebe erreicht. Mit anderen Worten: die Wirkung am Herzen nimmt zu einer Zeit zu, zu der die Plasmakonzentrationen wieder abnehmen. In den ersten sechs Stunden nach der Digoxin-Verabreichung (parenteral oder oral) besteht dagegen keine sinnvolle Relation zwischen Plasmaspiegel und kardialer Wirkung.

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Clearance

Die Clearance eines Arzneimittels gibt Auskunft darüber, wie effizient das Arzneimittel irreversibel aus dem Körper ausgeschieden wird. Unter Ausscheidung wird dabei die Exkretion des unveränderten Medikamentes via Urin, Stuhl, Atemluft usw. oder die metabolische Umwandlung des Medikamentes in andere chemische Verbindungen verstanden. Der Metabolismus erfolgt in den meisten Fällen in der Leber, manchmal aber auch in anderen Organen. Der Begriff Clearance bezieht sich grundsätzlich auf eine einzelne Substanz und berücksichtigt nicht, ob der untersuchten Substanz oder allenfalls den Metaboliten pharmakologische Aktivität zukommt.
Wie bei der Kreatininclearance wird die Arzneimittel-Clearance durch das Blutvolumen definiert, das pro Zeiteinheit von der Substanz «gereinigt» wird. Man kann die Clearance auf ein bestimmtes Organ beziehen («renale» oder «hepatische» Clearance). In der Regel wird die Gesamtkörper-Clearance angegeben.
Ein Beispiel: Wenn die Leberdurchblutung 1500 ml/min beträgt und die hepatische Clearance eines Arzneimittels 500 ml/min, so bedeutet dies, dass bei einer Leberpassage jeweils ein Drittel der «zufliessenden» Arzneimittelmenge aus dem Blut entfernt wird.
Die hepatische Clearance ClH lässt sich folgendermassen berechnen:

	(a-v)
ClH = Q x -----------------
a
In dieser Formel bedeutet Q die Leberdurchblutung, a die Arzneimittelkonzentration in der Leberarterie und Pfortader und v die Arzneimittelkonzentration in den hepatischen Venen.
Der Quotient aus dem Konzentrationsunterschied und der zugeführten Konzentration, also
(a-v)
------
a
wird als hepatische Extraktion bezeichnet.

Bedeutung der Clearance
Die Clearance Cl ist die kinetische Grösse, welche die Erhaltungsdosis im Fliessgleichgewicht (Dauertherapie) bestimmt. Die pro Zeiteinheit notwendige Dosis kann nach der folgenden Formel berechnet werden:

Dosisrate (mg/Zeiteinheit) = C (mg/l) x Cl (l/Zeiteinheit)

Unter Plasmakonzentration C ist hier der gewünschte mittlere Plasmaspiegel im Fliessgleichgewicht zu verstehen. Wie leicht zu erkennen, ist also für eine bestimmte Dosisrate die Plasmakonzentration der Clearance umgekehrt proportional: wenn z.B. die Clearance auf die Hälfte reduziert wird, verdoppelt sich die Plasmakonzentration. Der hier beschriebene Zusammenhang gilt allerdings nur für Substanzen, die im praktisch bedeutsamen Bereich eine lineare Kinetik aufweisen.
Die Clearance kann auch nach einer einzigen intravenösen Dosis berechnet werden, indem nach der Verabreichung mittels häufiger Plasmaspiegel-Bestimmungen die «Area Under the Curve» (AUC) bestimmt wird. Die Clearance entspricht dann dem Quotienten aus Dosis und AUC:

      Dosis
Cl = -------
AUC

Aus Clearance und Verteilungsvolumen lässt sich die Eliminationshalbwertszeit t½ approximativ ausrechnen:

	0,693 x VD
t½ = -------------
Cl

Die Formel macht deutlich, dass die Eliminationshalbwertszeit keine Konstante darstellt, sondern von alters- oder krankheitsbedingten Veränderungen der beiden Grundgrössen Verteilungsvolumen und Clearance beeinflusst wird. Wenn z.B. die Clearance infolge einer Krankheit abnimmt, so lässt sich vermuten, die Eliminationshalbwertszeit t½ nehme zu. Dies trifft jedoch nur zu, wenn das Verteilungsvolumen nicht auch krankheitsbedingt ändert.

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Literatur

  1. Galeazzi RL, Vozeh S. Pharmakokinetische Grundlagen in: Biollaz J et al., eds., Grundlagen der Arzneimitteltherapie. Basel, Documed, 1996: 1-9
  2. Benet LZ et al. Pharmacokinetics in: Hardman JG, Limbird LE, eds., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York, McGraw-Hill, 1996: 3-27
  3. Birkett DJ. Clearance. Austr Prescr 1988; 11: 12-3
  4. Birkett DJ. Volume of distribution. Austr Prescr 1988; 11: 36-7
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Standpunkte und Meinungen

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