Pharma-Kritik

Halbwertszeiten und Wirkungsdauer

Renato L. Galeazzi, Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 18, Nummer 3, PK408
Redaktionsschluss: 26. September 1996
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Kinetik für die Praxis II

Nach längerer Pause möchten wir mit dem folgenden Beitrag unsere Reihe "Kinetik für die Praxis" fortsetzen. Gute Kenntnisse pharmakokinetischer Vorgänge tragen wesentlich dazu bei, dass wir unseren Patienten eine optimale Therapie anbieten können.

Wie jedermann weiss, hält die schmerzlindernde Wirkung einer Aspirin®-Tablette ungefähr vier bis höchstens sechs Stunden an. Dasselbe gilt für andere nicht-retardierte Formen der Acetylsalicylsäure - Alcacyl®, Aspégic® und viele andere mehr. Die Acetylsalicylsäure hat zwar im Körper kein langes Leben: sie wird sogleich hydrolysiert. Ihre Plasmahalbwertszeit beträgt daher nur etwa 20 Minuten. Ihr wichtigster Metabolit, die Salicylsäure, besitzt aber eine vergleichbare pharmakologische Aktivität. Da die Salicylsäure eine Plasmahalbwertszeit von etwa 2 bis 3 Stunden hat, trägt sie wohl wesentlich zur schmerzlindernden Wirkung bei. In diesem Fall passen also Plasmahalbwertszeit des hauptsächlichsten Wirkstoffes und Wirkungsdauer gut zusammen: eine Korrelation, die uns vertraut ist und auch einleuchtet.

Nun hat die Acetylsalicylsäure aber neber analgetischen noch zwei andere wichtige Eigenschaften, nämlich eine entzündungshemmende und eine plättchenhemmende Wirkung. Die entzündungshemmende Wirkung der Salizylate wird ja trotz vielen "modernen" nicht-steroidalen Entzündungshemmern immer noch genutzt. Um die Entzündungshemmung zu bewirken, sind hohe Acetylsalicylsäure-Dosen notwendig. So eingesetzt weist das Medikament viel längere Plasmahalbwertszeiten - über 20 Stunden - auf. Dies hängt damit zusammen, dass die Salizylat-ausscheidenden Vorgänge in ihrer Kapazität limitiert sind, d.h. von hohen Dosen gewissermassen überfordert werden. Während niedrige (analgetische) Acetylsalicylsäure-Dosen zu Gesamtsalizylat-Plasmaspiegeln zwischen 30 und 100 mg/ml führen, steigen diese Spiegel unter entzündungshemmenden Dosen überproportional, oft über die Toxizitätsgrenze von etwa 300 mg/ml an. Auch in Vergiftungsfällen ist die limitierte Kapazität der Salizylatausscheidung dafür verantwortlich, dass der klinische Verlauf viel protrahierter verläuft, als man es von der Wirkungsdauer einer einfachen analgetischen Dosis ableiten könnte.

In der ärztlichen Praxis hat die Acetylsalicylsäure heute besonders wegen ihrer plättchenhemmenden Wirkung grosse Bedeutung erlangt, wobei bemerkenswert kleine Dosen benötigt werden. Die Hemmung der Thrombozytenaggregation ist aber ein Effekt, der nicht 4 und auch nicht 20 Stunden, sondern rund eine Woche anhält! Zudem handelt es sich um eine für die Acetylsalicylsäure spezifische Eigenschaft, die sich bei anderen Salizylaten nicht findet. Die Aktion des Medikamentes lässt sich deshalb schlagwortartig so umschreiben: es kommt, verändert etwas und geht wieder, die Änderung bleibt bestehen. Die Tatsache, dass die Acetylsalicylsäure die Thrombozyten-Zyklooxygenasen irreversibel blockiert, hat zur Folge, dass diese Wirkung weniger vom Medikament selbst als von der natürlichen Lebensdauer der Thrombozyten abhängt. Das eingangs erwähnte Konzept, dass die Wirkungsdauer in der Regel mit der Plasmahalbwertszeit zusammenhängt, wird hier ganz über den Haufen geworfen.

Das Beispiel der Acetylsalicylsäure steht keineswegs für ein besonders komplexes Geschehen. Wir sind in der modernen Pharmakotherapie ständig mit kinetischen Abläufen konfrontiert, die sich nicht mit dem einfachen Zusammenhang "Wirkungsdauer entspricht Halbwertszeit" erklären lassen.

Heute verwenden wir oft Wirkstoffe, für die sich nur verhältnismässig kurze Plasmahalbwertszeiten nachweisen lassen, die aber Wirkungen auslösen, deren Dauer weit über die scheinbare oder tatsächliche Plasmahalbwertszeit hinausgeht. Substanzen, die sich gezielt an einer bestimmten Struktur (Rezeptor, Enzym usw.) festsetzen, sind manchmal nur kurze Zeit im Plasma nachweisbar. Bindet sich ein Wirkstoff sehr stark an einen Rezeptor, so kann dies genügen, um eine Wirkung aufrechtzuerhalten, auch wenn keine nachweisbaren Plasmaspiegel mehr vorhanden sind. Mit anderen Worten: die biologische Halbwertszeit ist viel länger, als sie im Plasma normalerweise gemessen werden kann.

Omeprazol (Antra®) und andere Protonenpumpenhemmer funktionieren (wie die Acetylsalicylsäure, wenn sie als Plättchenhemmer eingesetzt wird) nach dem Prinzip "es kommt, verändert etwas und geht wieder". Protonenpumpenhemmer haben trotz relativ kurzer Halbwertszeiten von 1-2 Stunden eine Wirkung, die mindestens 24 Stunden anhält; sie hemmen die H+/K+-ATPase in den Belegzellen des Magens zwar reversibel, aber doch sehr nachhaltig.

Moderne Antimykotika sind gute Beispiele dafür, wie die Akkumulation in bestimmten Geweben zu einer langdauernden Wirkung führen kann. Sowohl Itraconazol (Sporanox®) als auch Terbinafin (Lamisil®) haben mit 1 bis 2 Tagen keine auffällig langen Plasmahalbwertszeiten; beide Substanzen lassen sich aber monatelang in therapeutisch aktiven Konzentrationen in den Finger- und Zehennägeln nachweisen.

Weniger krass ist der Gegensatz zwischen Plasmahalbwertszeit und Wirkungsdauer bei ACE-Hemmern und Betablockern. Es ist offensichtlich, dass diese Medikamente regelmässig länger wirken, als ihren scheinbaren Plasmahalbwertszeiten entspricht. Die Verweildauer des Medikamentes im Plasma ist zwar für die Wirkungsdauer nicht belanglos. Wirkstoffe mit starker Bindung an die Rezeptoren wirken aber auch hier viel länger, als die Plasmahalbwertszeit vermuten liesse. Man spricht in diesem Zusammenhang manchmal von klinisch relevanter Halbwertszeit. In Tabelle 1 sind einige Medikamente zusammengestellt, die trotz kurzer Halbwertszeit nur einmal täglich verabreicht werden können.

Es gibt ferner Medikamente mit scheinbar kurzer Plasmahalbwertszeit und relativ kurzer Wirkungsdauer, die ausserordentlich lange im Körper verbleiben. Das in dieser Nummer besprochene Alendronat (Fosamax®) kann nach der Verabreichung nur während kurzer Zeit (einige Stunden lang) im Plasma nachgewiesen werden und innerhalb von drei Tagen wird etwa die Hälfte der Dosis ausgeschieden. Man schätzt jedoch, dass die terminale Halbwertszeit des Medikamentes mehr als zehn Jahre beträgt. Da der Wirkstoff im Knochen "begraben" wird, verliert er jedoch nach kurzer Zeit seine übliche pharmakologische Aktivität. Mit anderen Worten: wenn die Osteoporose-hemmende Wirkung erhalten bleiben soll, muss Alendronat dauernd gegeben werden. Es ist nicht gerade einfach, verbindliche Aussagen zur langfristigen Toxizität solcher Substanzen zu machen. Das Beispiel von Chloroquin (Resochin® u.a.), dessen jahrelanger Gebrauch zu irreversiblem Visusverlust infolge einer Retinitis pigmentosa führen kann, mahnt zu grosser Vorsicht.

Sie können aber eine langanhaltende Wirkung auslösen, wenn sie sich nur langsam wieder von der Rezeptorstruktur lösen. Mit anderen Worten: ihre wirkliche terminale Halbwertszeit ist viel länger, als sie normalerweise gemessen werden kann.Anderseits stehen uns Medikamente zur Verfügung, die bekanntermassen eine lange Halbwertszeit aufweisen, aber für eine optimale Wirkung dennoch in relativ kurzen Abständen verabreicht werden müssen.

Es stehen uns aber auch Medikamente zur Verfügung, die bekanntermassen eine lange Halbwertszeit aufweisen, aber für eine optimale Wirkung dennoch in relativ kurzen Abständen verabreicht werden müssen. Dies ist besonders dann notwendig, wenn die Plasmaspiegel in einem engen Rahmen gehalten werden müssen, um die Behandelten nicht toxischen Auswirkungen von zu hohen Spiegeln auszusetzen.

Viele Medikamente mit langer terminaler Halbwertszeit üben ihre Wirkung noch aus, wenn sie schon seit Tagen bis Wochen abgesetzt worden sind. Für Krankheiten, die eine kontinuierliche Behandlung (und entsprechende Compliance) erfordern, haben Substanzen mit langer Halbwertszeit offensichtliche Vorteile. Es ist dann von untergeordneter Bedeutung, wenn einmal eine Dosis vergessen wird und die Wirkung sollte allgemein weniger Schwankungen aufweisen. Im Fliessgleichgewicht ("steady state") geht es ja nur darum, einen wenig variierenden Plasmaspiegel wieder auf das Optimum "aufzufüllen". Eine ganz erstaunlich grosse Zahl von Medikamenten, die wir im Praxisalltag verwenden, hat eine lange Eliminationshalbwertszeit. Die Tabelle 2 zeigt eine Auswahl solcher Substanzen, wobei zu beachten ist, dass die biologische Halbwertszeit oft mehr durch Metaboliten als durch die "Muttersubstanz" determiniert ist.

Neben den Vorteilen der langen Halbwertszeit müssen wir aber auch ihre bedeutsamen Nachteile sehen. So ist die Digitalistoxizität, ein klassisches iatrogenes Problem, wesentlich durch einen unsorgfältigen Umgang mit der "Langlebigkeit" der Digitalisglykoside erklärbar. Die Kombination von besonders langen Halbwertszeiten und gleichzeitig ausgeprägter Akkumulation in bestimmten Organen kann, wie das Beispiel Amiodaron (Cordarone®) zeigt, schwere toxische Folgen bewirken. In diesen Fällen ist der Zusammenhang zwischen Medikament und unerwünschtem Ereignis primär oft nicht offensichtlich.

Ungewöhnlich sind Substanzen, die ihren eigenen Metabolismus induzieren und so initial eine längere Halbwertszeit (und Wirkungsdauer) aufweisen als nach einer gewissen Zeit regelmässiger Verabreichung. Dieses Phänomen lässt sich namentlich für den Alkohol beobachten. Ein anderes Beispiel ist Carbamazepin (Tegretol® u.a.), das deshalb anfänglich sehr zurückhaltend dosiert werden muss.

Komplex sind die Zusammenhänge zwischen scheinbarer Halbwertszeit und Wirkungsdauer auch bei Medikamenten, die verzögert resorbiert werden. Die Wirkungsdauer von Substanzen, die als Depotinjektion verabreicht werden (Hormone, Neuroleptika usw.) hängt einerseits davon ab, mit welcher Geschwindigkeit das subkutane oder intramuskuläre Depot resorbiert wird, anderseits natürlich auch von der substanzeigenen Eliminationshalbwertszeit. In Einzelfällen lässt sich eine analoge Situation auch für Medikamente beobachten, die oral verabreicht werden. So beruht z.B. die für einen Kalziumantagonisten ungewöhnlich protrahierte Wirkung von Amlodipin (Norvasc®) wahrscheinlich auf einer stark verzögerten gastrointestinalen Resorption - Plasma-Spitzenspiegel werden erst nach 6 bis 12 Stunden erreicht - und einer langen Eliminationshalbwertszeit. Es ist denkbar, dass diese kinetische Besonderheit von Amlodipin auch das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Substanz (vorteilhaft) beeinflusst; der langfristige Nutzen der Dihydropyridin-Kalziumantagonisten aber allgemein noch ungenügend determiniert.

Die Wirkungsdauer ist also nicht nur von der Plasmahalbwertszeit, sondern auch von Dosis, Steilheit der Dosis-Wirkungskurve und dem Ausmass der rezeptorbindung abhängig.

Medikamente, die trotz kurzer Plasma-halbwertszeit nur einmal täglich verabreicht werden können (A

Medikamente, die trotz langer Halbwertszeit täglich verabreicht werden (Auswahl für die Praxis)

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pharma-kritik, 18/No. 3
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Halbwertszeiten und Wirkungsdauer (26. September 1996)
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