Pharma-Kritik

Antikoagulation in der Schwangerschaft

Etzel Gysling, Morten Keller
pharma-kritik Jahrgang 19, Nummer 19, PK397
Redaktionsschluss: 31. Juli 1998
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Synopsis

Eine schwangere Frau hat im Vergleich mit einer gleichaltrigen nicht-schwangeren Frau ein fünfmal höheres Risiko, an einer venösen Thrombose oder Lungenembolie zu erkranken.(1) Die Inzidenz soll ungefähr einer thromboembolischen Erkrankung auf 1000 Schwangerschaften bzw. 6 Fällen auf 10'000 Frauenjahre entsprechen. Gemäss einer grossen Studie ereignen sich etwa zwei Drittel der schwangerschaftsassoziierten Lungenembolien im Postpartum.(2) Es handelt sich also um eine verhältnismässig wichtige Schwangerschaftskomplikation; für die betroffene Frau ist es von vitaler Bedeutung, dass Diagnose und Therapie frühzeitig und adäquat erfolgen. Die Diagnostik, die heute mindestens teilweise auf nicht-invasiven Verfahren (Impedanz-Plethysmographie, Ultraschallmethoden) beruht,(1) kann hier nicht weiter diskutiert werden.
Eine Antikoagulation in der Schwangerschaft kann ausserdem aus verschiedenen Gründen als Prophylaxe bei Frauen mit erhöhtem Thromboserisiko indiziert sein, siehe Tabelle 1. Unter den vererbten Störungen der Blutgerinnung sind Antithrombin-, Protein-C- und Protein-S-Mangelzustände sowie der Faktor-V-Leiden-Defekt am wichtigsten.(3) Die Bedeutung einzelner Defekte für die betroffenen Individuen ist jedoch noch ungenügend definiert. Jedenfalls wird davon abgeraten, bei allen Frauen nach solchen Anomalien zu suchen. Sinnvoll erscheint dagegen, gezielt junge Frauen aus Familien mit gehäuften thromboembolischen Erkrankungen zu untersuchen.(4) Ist die Indikation zur Antikoagulation gegeben, so ist in der Regel eine kontinuierliche Behandlung notwendig, die bis nach der Geburt fortgeführt werden soll. Die Fachleute sind sich einigermasssen einig darüber, wie eine Antikoagulation in der Schwangerschaft durchgeführt werden soll.(1) Die Evidenzbasis, auf der der Konsens beruht, ist jedoch recht bescheiden: Kritiker beklagen den Mangel an prospektiven, randomisierten Studien und fordern, dass wenigstens die neueren, niedermolekularen Heparine besser dokumentiert werden.(5,6)


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Orale Antikoagulantien

Die oralen Antikoagulantien, die ausserhalb einer Schwangerschaft besonders für eine längerfristige Behandlung optimal sind, sollten in der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Da diese Medikamente -- z.B. Acenocoumarol (Sintrom®) oder Phenprocoumon (Marcoumar®) -- die Plazentarschranke passieren, stellen sie eine Gefahr für das ungeborene Kind dar.
Im ersten Schwangerschaftstrimester (speziell von der 6. bis zur 12. Woche) können sie zur sogenannten fötalen Warfarin-Embryopathie führen. Diese ist gekennzeichnet durch eine Hypoplasie der Nase und/oder Entwicklungsstörungen der Epiphysen (Chondrodysplasia punctata). Häufig weisen Kinder mit diesem Syndrom weitere Anomalien auf.7 Orale Antikoagulantien können offenbar während der ganzen Schwangerschaft zu weiteren Missbildungen führen, insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems und der Augen. Es wird vermutet, dass diese Anomalien mindestens teilweise auf Blutungen und entsprechenden Narben beruhen. (7)
Ausserdem hält man die oralen Antikoagulantien für gehäufte Spontanaborte und Totgeburten verantwortlich. Zu der Problematik der oralen Antikoagulantien in der Schwangerschaft liegen zwar zahlreiche Berichte und retrospektive Analysen vor, aber praktisch keine prospektiven Untersuchungen. Es ist daher schwierig abzuschätzen, wie gross der Anteil geschädigter Embryonen und Föten tatsächlich ist. Verschiedene Autoren nehmen an, dass bei oraler Antikoagulation in der Schwangerschaft nur etwa 70% der Kinder normal zur Welt kommen.(7,8)
Dennoch raten einzelne Fachleute in speziellen Fällen (z.B. für Frauen mit Herzklappenprothesen, bei Thromboserezidiven unter Heparin) zur Anwendung oraler Antikoagulantien.(1,9) In solchen Fällen ist eine ausführliche Information der betroffenen Frau unerlässlich.(1)

Personen mit erhöhtem Risiko von Thrombosen oder Embolien (nach 1)

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Heparin

Heparin gilt als Mittel der Wahl zur Antikoagulation während der Schwangerschaft. Hier handelt es sich um ein so grosses Molekül, dass es die Plazentarschranke nicht passiert und deshalb nicht in den fötalen Kreislauf gelangt. Aber auch die Heparinbehandlung ist in der Schwangerschaft nicht problemlos. Einzelne Autoren gelangten sogar zum Schluss, das fötale Risiko sei nicht wirklich geringer als unter oralen Antikoagulantien.(8)
In einer Übersichtsarbeit wurden die Ergebnisse von 186 Studien mit 1325 Schwangerschaften unter Antikoagulation mit Heparin oder/und oralen Antikoagulantien berücksichtigt. Das fötale Risiko wurde in verschiedenen Analysen untersucht. In einer ersten Analyse wurde ohne weitere Differenzierung das Risiko für jede Schwangerschaftskomplikation errechnet. So ergab sich ein Risiko von 22% für eine Schwangerschaftskomplikation unter Heparin. In einer zweiten Analyse wurden alle Schwangerschaften ausgeschlossen, bei denen andere (mütterliche) Erkrankungen bestanden, die ebenfalls zu Schwangerschaftskomplikationen hätten beitragen können. In einer dritten Analyse wurden zusätzlich alle Schwangerschaften mit Frühgeburten ausgeschlossen, sofern sich beim Kind später keine ungünstigen Folgen der verfrühten Geburt ergaben. Die zweite und die dritte Analyse zeigten ein viel kleineres Risiko einer Komplikation (10% bzw. 3,5%) als die erste Analyse.(10)Die meisten Fachleute sind daher der Überzeugung, dass eine Heparinbehandlung in der Schwangerschaft kein nennenswertes Risiko für das ungeborene Kind darstellt.(1,11)

Überlegungen zur Heparinbehandlung konzentrieren sich daher auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die schwangere Frau. Für diese bringt Heparin nicht nur (wie die oralen Antikoagulantien) die Gefahr einer Blutung mit sich, sondern kann auch zu einer Osteoporose führen. Das Osteoporoserisiko ist umso grösser, je länger eine Heparinbehandlung andauert.
In der wohl einzigen kontrollierten Studie, in der 40 Frauen während einer ganzen Schwangerschaft entweder mit (unfraktioniertem) Heparin oder gar nicht behandelt wurden, wurde zwar keine Blutung beobachtet. Eine Frau aus der Kontrollgruppe entwickelte eine tiefe Venenthrombose und bei einer Frau aus der Heparingruppe kam es zu einer ausgeprägten, invalidisierenden Osteoporose. In beiden Gruppen wurde je ein Spontanabort registriert.(12)

Niedermolekulares Heparin

Die Erfahrungen mit der Heparinbehandlung während der Schwangerschaft beruhen überwiegend auf Daten, die mit unfraktioniertem Heparin gewonnen wurden. Mehr und mehr werden aber schwangere Frauen mit niedermolekularen Heparinen antikoaguliert. Diese haben den Vorteil, dass sie nur einmal täglich injiziert werden müssen; sie passieren die Plazentarschranke ebenso wenig wie die unfraktionierten Heparine. Ausserdem wird vermutet, niedermolekulare Heparine verursachten weniger Osteoporose oder Thrombozytopenien.(1)
In den letzten Jahren sind einige Publikationen zur Anwendung von niedermolekularen Heparinen erschienen. Kontrollierte Studien fehlen aber bisher gänzlich. Die gemäss einer aktuellen Medline-Suche grösste Anwendungsbeobachtung betrifft 61 Frauen, die während insgesamt 69 Schwangerschaften mit Enoxaparin (Clexane®, 20 bis 40 mg/Tag) behandelt wurden. Während der Schwangerschaft kam es in keinem Fall zu thromboembolischen Komplikationen. Eine Frau erlitt jedoch im Postpartum eine Lungenembolie. Osteodensitometrien zeigten bei 32% der untersuchten Frauen eine gegenüber Gleichaltrigen um mehr als eine Standardabweichung reduzierte Knochendichte.(13)

In einer anderen Studie mit Dalteparin (Fragmin®) trat bei 1 (von 34) Frauen nach der Geburt eine Wirbelfraktur auf.(14) Es ist somit fraglich, ob die neuen Präparate wirklich weniger Osteoporose verursachen als die unfraktionierten Heparine.

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Vorgehen in der Praxis

Zur Behandlung einer akuten thromboembolischen Erkrankung in der Schwangerschaft soll Heparin initial für fünf bis zehn Tage intravenös verabreicht werden. Anschliessend erfolgt die Weiterbehandlung mit Heparin subkutan bis zur Geburt.(1) Niedermolekulare Heparine werden in der üblichen Erwachsenendosis einmal täglich subkutan, in der Regel ohne Routineüberwachung der Gerinnungswerte, verabreicht.(14) Wenn unfraktioniertes Heparin verschrieben wird, so soll die Dosierung mit Hilfe der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (auf das 1,5- bis 2fache der Norm verlängert) festgelegt werden. Nach der Geburt wird noch für weitere sechs Wochen antikoaguliert, wobei jedoch orale Antikoagulantien verwendet werden sollen.(1) (Diese scheinen kein nennenswertes Risiko für den mit Muttermilch ernährten Säugli(ng darzustellen.)
Zur Prophylaxe einer thromboembolischen Komplikation wird von Anfang an mit Heparin subkutan behandelt. Auch in diesem Fall ist eine orale Antikoagulation im Postpartum unerlässlich. 

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Kommentar

Die Behandlung und Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen in der Schwangerschaft erfolgt mit Heparin. Heute werden oft niedermolekulare Heparine eingesetzt, da sie in der Anwendung einfacher sind und als ebenso wirksam wie die unfraktionierten Heparine angesehen werden. Während die Risiken der oralen Antikoagulantien für Embryo und Foetus recht gut bekannt sind, ist aber das Nutzen-Risikoverhältnis einer Heparinbehandlung für Mutter und Kind noch ungenügend definiert. Mit Heparin sollten dringend kontrollierte Studien durchgeführt werden.

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Literatur

  1. Toglia MR, Weg JG. N Engl J Med 1996; 335: 108-14
  2. Rutherford S et al. Am J Obstet Gynecol 1991; 164 (Suppl): 286
  3. Makris M et al. J Intern Med Suppl 1997; 740: 9-15
  4. Walker ID. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1997; 11: 431-45
  5. Brocklehurst P. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1997; 11: 601-10
  6. Barbour LA. Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 24: 499-521
  7. Briggs GG et al. in: Drugs in pregancy and lactation. Baltimore, Wiliams & Wilkins, 1990: 292-4
  8. Hall JG et al. Am J Med 1980; 68: 122-40
  9. Oakley CM. Curr Opin Cardiol 1996;11: 155-9
  10. Ginsberg JS, Hirsh J. Chest 1989; 95 (Suppl): 156S-60
  11. Bates SM, Ginsberg JS. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1997; 11: 479-
  12. Howell R et al. Br J Obstet Gynaecol 1983; 90: 1124-8
  13. Nelson-Piercy C et al. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 1062-8
  14. Lowe GD. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1997; 11: 511-21
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Standpunkte und Meinungen

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