Pharma-Kritik

Sildenafil

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 19, Nummer 19, PK396
Redaktionsschluss: 31. Juli 1998
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Synopsis

Sildenafil (Viagra®), ein Phosphodiesterasehemmer, wird zur oralen Behandlung der erektilen Dysfunktion empfohlen.

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Chemie/Pharmakologie

Sildenafil ist ein Piperazinderivat, das in Form des Citrats verabreicht wird. Dieses Medikament kann die physiologische Reaktion auf sexuelle Reize verstärken. Die Erektion des Penis wird folgendermassen ausgelöst: Wenn bei sexueller Erregung von den Nervenendigungen und Endothelzellen Stickstoffmonoxid (NO) freigesetzt wird, so bindet sich dieses an Rezeptoren der glatten Muskulatur der Corpora cavernosa. Dies führt zur Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und zur Relaxation der glatten Muskulatur, worauf mehr Blut in die Corpora cavernosa einströmt. Dieser Prozess wird durch Einwirkung der Phosphodiesterase Typ V (welche cGMP zu GMP konvertiert) rückgängig gemacht.
Sildenafil hemmt die Phosphodiesterase Typ V, die sich auch in der glatten Gefässmuskulatur findet. Ausserdem hat Sildenafil eine Hemmwirkung auf den Typ VI der Phosphodiesterase, die für die Lichtübertragung in der Netzhaut von Bedeutung ist. Andere Phos-phodiesterasen, z.B. der Typ III, der an der kardialen Kontraktilität beteiligt ist, werden dagegen kaum beeinflusst.

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Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme wird Sildenafil rasch resorbiert. Wenn es auf den nüchternen Magen genommen wird, erreicht es durchschnittlich innerhalb einer Stunde maximale Plasmaspiegel. Wird das Medikament mit einer fettreichen Mahlzeit zusammen eingenommen, so dauert es etwa eine Stunde länger, bis maximale Spiegel erreicht sind; gegenüber der Nüchterneinnahme sind die maximalen Plasmakonzentrationen dann etwa 30% niedriger.(1)Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 40%. Sildenafil wird in der Leber durch Zytochrome metabolisiert. Dabei ist CYP 3A4 am wichtigsten, CYP 2C9 von geringerer Bedeutung. Die Demethylierung führt zu einem Metaboliten, der pharmakologisch ähnlich wirkt, aber weniger aktiv ist. Sildenafil und sein Hauptmetabolit haben eine terminale Plasmahalbwertszeit von etwa 4 Stunden.
Bei Männern über 65 sowie bei solchen mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion ist die Clearance der Substanz herabgesetzt. Etwa 80% der Substanz findet sich in metabolisierter Form im Stuhl, etwa 13% im Urin.

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Klinische Studien

In verschiedenen Studien haben schon mehr als 3700 Männer im Alter von 19 bis 87 Jahren Sildenafil eingenommen.(2) Mehrere Hundert Patienten erhielten das Präparat während mehr als einem Jahr. Bisher wurden jedoch nur die Resultate von wenigen Studien in den Einzelheiten veröffentlicht:
In einer multizentrischen Doppelblindstudie mit fixen Dosen erhielten 532 Männer mit einer erektilen Dysfunktion organischer oder psychogener Ursache jeweils eine Stunde vor Geschlechtsverkehr Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) oder Placebo. Die Beurteilung der Wirkung erfolgte anhand des «International Index of Erectile Function»; viele Männer hatten vor der Behandlung partielle Erektionen. Während der Studiendauer von 24 Wochen waren alle Sildenafildosen wirksamer als Placebo und verbesserten die erektile Funktion signifikant. Die Wirkung setzte jeweils nach etwa einer halben Stunde ein und konnte bis zu vier Stunden andauern. Nach Einnahme von 50 oder 100 mg Sildenafil waren 80 bzw. 85% der Männer in der Lage, einen normalen Geschlechtsverkehr zu vollziehen, nach Einnahme von Placebo waren es nur 50%.(3)
In einer weiteren 12wöchigen Doppelblindstudie nahmen 329 Männer Sildenafil in individuell titrierten Dosen oder Placebo. Die Dosis konnte hier je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit angepasst werden; am Ende der Studie nahmen die meisten Männer (74%) der Sildenafilgruppe jeweils 100 mg. In dieser Studie waren mit Placebo nur 22% der Männer zu einem normalen Geschlechtsverkehr fähig, dagegen 69% der aktiv Behandelten. Es zeigten sich keine grossen Unterschiede zwischen den Männern mit ausschliesslich organisch bedingter erektiler Dysfunktion (knapp 60%) und solchen, deren Störung teilweise oder vollständig psychogen bedingt war. Das Medikament beeinflusste die Libido nicht.(3)

In einer kleinen Crossoverstudie wurde bei 12 Patienten im Alter von 36 bis 63 Jahren die Dauer einer durch visuelle Stimulierung ausgelösten Erektion nach Einnahme von Sildenafil (10 bis 50 mg) und Placebo mittels Plethysmographie gemessen. Sildenafil führte zu einer dosisabhängigen Verlängerung der Erektion. Nach Placebo betrug die Dauer 1 Minute, nach 50 mg Sildenafil 11 Minuten. In einer zweiten Phase erhielten die gleichen Männer während je einer Woche täglich 25 mg Sildenafil oder Placebo. Unter Sildenafil hatten die Männer signifikant mehr Erektionen.(4)

Gemäss Angaben der Herstellerfirma ist Sildenafil bei Männern mit den verschiedensten Ursachen erektiler Dysfunktion (Diabetes mellitus,nach Rückenmarksverletzungen, nach Prostatektomie u.a.) wirksam.(5)

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Unerwünschte Wirkungen

In den bisher durchgeführten kontrollierten Studien waren nach offiziellen Angaben die folgenden Symptome häufiger als unter Placebo (in Klammern die Prozentzahl der Betroffenen): Kopfschmerzen (16%), Hitzewallungen (10%), Dyspepsie (7%), verstopfte Nase (4%), Sehstörungen (3%). Auch Harnwegsinfekte, Durchfall, Schwindel und Hautausschläge waren bei den mit Sildenafil Behandelten häufiger.
Die Dosis von 100 mg verursachte in der erwähnten Studie mit fixen Dosen bei 30% der Behandelten Kopfschmerzen, bei 20% Hitzewallungen («Flush») und bei 16% Dyspepsie. Diese Dosis hatte auch eine signifikante blutdrucksenkende Wirkung; die maximale Senkung im Stehen lag im Bereich von 8,4 mm Hg (systolisch) und 5,5 mm Hg (diastolisch).
Amerikanische Augenärzte weisen auf das hohe Risiko von Sehstörungen hin, das bei hohen und zu hohen Sildenafildosen besteht. Nach Einnahme von 100 mg sollen etwa 10% der Behandelten «blau» sehen, bei Überdosierung wären es gar 50%. Es ist unklar, ob diese Wirkung auf die Retina langfristig deletäre Folgen für die Photorezeptorzellen haben könnte.(6)

In der offiziellen Produkteinformation findet sich ausserdem eine lange Liste von über 100 Symptomen und Zuständen, für welche ein Kausalzusammenhang mit dem Medikament «nicht sicher» ist; die Liste ist deshalb sehr wenig aussagekräftig.

Von grösserer Bedeutung sind die seit Ende März (dem Zeitpunkt der Markteinführung in den USA) bis Juni 1998 der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA gemeldeten 77 Todesfälle im Zusammenhang mit der Einnahme von Sildenafil. Obwohl die Behörde in ihrer neuesten Meldung einschränkt, dass nicht alle Berichte zuverlässig seien und zum Teil Ausländer betreffen (!), bleiben für die FDA etwa die Hälfte dieser Todesfälle als möglicherweise Sildenafil-bedingt.(7)
In den meisten Fällen handelte es sich um Patienten über 60, die an Diabetes, koronarer Herzkrankheit, Rhythmusstörungen oder Hypertonie litten. Mehr als die Hälfte starb an kardialen Ereignissen (Infarkt, Herzstillstand). Etwa ein Drittel der betroffenen Männer starb bei oder kurz nach Geschlechtsverkehr. Nur bei sechs Männern konnte die Einnahme von Nitraten (die unter Sildenafil kontraindiziert sind, siehe unten) eruiert werden.(7)

Interaktionen

In vitro kann eine Hemmwirkung von Sildenafil auf mehrere Zytochrome nachgewiesen werden. Bei Patienten, die Nitroglycerin oder andere NO-Donatoren wie Isosorbiddinitrat (z.B. Sorbidilat®), Isosorbidmononitrat (z.B. Corangin®) oder Molsidomin (z.B. Corvaton®) einnehmen, kann Sildenafil zu einem brüsken und massiven Blutdruckabfall führen. In Anbetracht dieser möglicherweise deletären Auswirkung ist die Verabreichung von Sildenafil bei Personen, die kurz- oder langwirkende Nitrate oder nitratähnliche Medikamente einnehmen, kontraindiziert. Die Herstellerfirma hat in diesem Zusammenhang den amerikanischen Notfallärzten ein Schreiben zukommen lassen, das spezifisch vor den Gefahren einer Verabreichung von Nitraten warnt, wenn jemand Sildenafil genommen hat. Eine vorübergehende, aber deutliche Blutdrucksenkung ist auch in Kombination mit Antihypertensiva zu erwarten. Dazu hält der Hersteller jedoch fest, es hätte sich «kein Unterschied des Nebenwirkungsprofils» bei Patienten gefunden, die Sildenafil mit oder ohne gleichzeitige antihypertensive Therapie genommen hätten.
Medikamente, die wie Cimetidin (z.B. Tagamet®), Erythromycin (z.B. Erythrocin®) oder Ketoconazol (Nizoral®) das Zytochrom CYP 3A4 hemmen, führen zu einem Anstieg der Sildenafil-Plasmaspiegel.

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Dosierung/Verabreichung/Kosten

Sildenafil (Viagra®) ist als Tabletten zu 25, 50 und 100 mg erhältlich. Das Präparat ist nicht kassenzulässig. Die Hersteller empfehlen, das Medikament nicht mehr als einmal täglich, etwa eine Stunde vor geplantem Geschlechtsverkehr, einzunehmen. Als Standarddosis gelten 50 mg, je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 25 mg gesenkt oder auf 100 mg erhöht werden. Ältere Männer und solche mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sollten initial nicht mehr als 25 mg nehmen. Die Hersteller raten bei Männern, die an schweren kardiovaskulären Leiden erkrankt sind und kurz nach Infarkten oder Hirnschlägen zu «besonderer Vorsicht». Mit Nitraten behandelte Patienten dürfen kein Sildenafil nehmen, siehe oben (Interaktionen). Das Medikament ist für Frauen nicht indiziert. Der Preis einer Sildenafil-Dosis liegt zwischen CHF 15.- (25 mg-Dosis aus einer 12er Packung) und CHF 23.10 (100 mg-Dosis aus einer 4er Packung).

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Kommentar

Die Schweiz ist nach den USA mit Costa Rica und Thailand zusammen eines der ersten Länder, in denen Sildenafil offiziell zugelassen ist. (Dass es schon vorher mehr oder weniger illegal verkauft wurde, steht auf einem anderen Blatt.) Man muss sich wirklich fragen, ob die hastige Zulassung im Interesse der von einer erektilen Dysfunktion betroffenen Männer liegt. Nicht etwa, dass ich diesen Patienten grundsätzlich medikamentös vermittelte sexuelle Freuden missgönnen würde. Es ist aber nicht zu vermeiden, dass ein Medikament wie Sildenafil auch unter Voraussetzungen und in Dosen genommen wird, die keineswegs dem Packungsprospekt entsprechen. Bei einem solchen Medikament sollten erhöhte Anforderungen an die Verträglichkeit gestellt werden. Beim heutigen Wissensstand muss jedoch im Gegenteil vermutet werden, dass es sich um ein verhältnismässig riskantes Mittel handelt. Dies mag zum Teil in der Natur des behandelten Problems liegen - wir verfügen ja auch nicht über Statistiken, die uns zuverlässige Auskunft geben über Todesfälle beim Geschlechtsverkehr ohne Medikamente. Dennoch muss in Anbetracht der vorliegenden Berichte zu äusserster Zurückhaltung in der Verschreibung von Sildenafil geraten werden. Abgesehen vom schamlos hohen Verkaufspreis ist bisher der Preis von Sildenafil im Sinne eines gesundheitlichen Risikos noch ungenügend geklärt.

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Literatur

  1. Muirhead GJ et al. Br J Clin Pharmacol 1996; 42:268P
  2. Morales A et al. Int J Impot Res 1998; 10: 69-74
  3. Goldstein I et al. N Engl J Med 1998; 338: 1397-1403
  4. Boolell M et al. Br J Urol 1996; 78: 257-61
  5. http://www.viagra.com/hcp/prod_info_temp.htm
  6. Anon. Scrip 1998; 2338: 23
  7. http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/viagra/viagraupdate721.htm
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Standpunkte und Meinungen

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Sildenafil (31. Juli 1998)
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