Pharma-Kritik

Fexofenadin

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 19, Nummer 10, PK379
Redaktionsschluss: 17. April 1998
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Synopsis

Fexofenadin (Telfast®) ist ein neues Antihistaminikum, das zur Behandlung des Heuschnupfens und der chronischen Urtikaria empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Fexofenadin ist der aktive Metabolit von Terfenadin (Teldane® u.a.). Terfenadin wurde bekanntlich wegen möglicher Auswirkungen auf den Herzrhythmus aus dem Handel gezogen. In verschiedenen Versuchen in vitro und bei Tieren zeigte Fexofenadin antiallergische Eigenschaften: Antigen-induzierte Bronchospasmen wurden gehemmt und die von Eosinophilen ausgelöste Freisetzung verschiedener Mediatoren reduziert (1). Die Substanz hat keine anticholinergische oder Alpharezeptor-blockierende Wirkung. Im Gegensatz zu Terfenadin blockiert Fexofenadin die Kaliumkanäle in tierischen Herzmuskelzellen nicht.
Antiallergische Wirkungen konnten auch bei freiwilligen Versuchspersonen nachgewiesen werden. Bei 147 Freiwilligen mit einer Pollenallergie reduzierten Fexofenadin-Einzeldosen von 60 oder 120 mg die Symptome nach Allergenexposition innerhalb einer Stunde signifikant besser als Placebo (2). Bei 20 jungen Männern wurde die Antihistaminika-Wirkung auf die von Histamin-Epikutanproben ausgelösten Reaktionen getestet: im Gegensatz zu Placebo unterdrückte eine Vorbehandlung mit Fexofenadin (120 mg) oder Loratadin (Claritine®, 10 mg) die Hautreaktionen während 24 Stunden vollständig (3).
Besonders genau wurden die Auswirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens untersucht: Bei Hunden und Kaninchen führten auch sehr hohe Fexofenadin-Dosen nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Auch beim Menschen zeigte sich unter relativ hohen Dosen (bis 480 mg/Tag während zwei Wochen) im Vergleich mit Placebo keine signifikante Verlängerung des QTc-Intervalls. Gemäss Firmenangaben ergab sich auch bei der Verabreichung von 120 bis 240 mg Fexofenadin täglich während 6 bis 12 Monaten keine signifikante Auswirkung auf die QTc-Zeit (1). Dies steht im Gegensatz zu Untersuchungen mit Terfenadin: Hier fand sich bei Gesunden und bei Personen mit Herz-Kreislauferkrankungen unter üblichen therapeutischen Dosen innerhalb von fünf Tagen eine signifikante Verlängerung des QTc-Intervalls (4).

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Pharmakokinetik

Fexofenadin wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert; nach etwa 2 Stunden sind maximale Plasmaspiegel erreicht. Die biologische Verfügbarkeit ist nicht bekannt. Nach bisherigem Wissen wird Fexofenadin im Körper kaum verändert und zu 80% mit dem Stuhl ausgeschieden. Etwa 10% einer Dosis finden sich im Urin. Gemäss Firmenangaben beträgt bei wiederholter Verabreichung die Plasmahalbwertszeit durchschnittlich 13 Stunden.
Im Vergleich mit jüngeren hatten ältere Leute nach einer Einzeldosis von 80 mg Fexofenadin deutlich höhere Plasmaspiegel. Bei eingeschränkter Nierenfunktion steigen sowohl die Plasmaspiegel als auch die Dauer der Halbwertszeit auf annähernd das Doppelte an. Dagegen wird die Kinetik von einer Verminderung der Leberfunktion nicht wesentlich beeinflusst (1).

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Klinische Studien

Von den mit Fexofenadin durchgeführten klinischen Studien sind bisher erst einige wenige detailliert veröffentlicht worden. In einer Übersichtsarbeit sind mehrere Kongressberichte summarisch wiedergegeben (1).

Saisonale allergische Rhinitis
In einer doppelblinden Multizenterstudie erhielten 570 Personen mit einer saisonalen allergischen Rhinitis während zwei Wochen Fexofenadin oder Placebo. Verschiedene Fexofenadin-Dosen (60, 120 oder 240 mg) oder Placebo wurden zweimal täglich verabreicht. Die Beurteilung der Wirkung erfolgte durch die Behandelten anhand einer Symptomskala am Abend, 12 Stunden nach der Einnahme des Medikamentes. Sämtliche Fexofenadin-Dosierungen führten gegenüber Placebo zu einer signifikanten Symptomreduktion (gesamthaft sowie für individuelle Nasensymptome). Die höheren Dosen waren nicht wirksamer als die niedrigste Dosis (2mal 60 mg/Tag) (5).
Eine weitere zweiwöchige Doppelblindstudie wurde bei 588 Personen durchgeführt, die ebenfalls eine allergische Rhinitis hatten. Die Fexofenadin-Dosis betrug hier 2mal täglich 40 bis 120 mg. Auch in dieser Studie wurde die erwähnte Symptomskala verwendet und Fexofenadin ergab ebenfalls eine signifikant bessere Wirkung als Placebo (1). Einmal täglich wurde Fexofenadin (120 oder 180 mg) in einem placebokontrollierten Vergleich mit Cetirizin (Zytrec®, 10 mg/Tag) eingesetzt. 821 Personen mit saisonaler allergischer Rhinitis beurteilten die Wirkung gemäss einer Skala, in der rückblickend die Symptome einer 24-Stunden-Periode beurteilt wurden. Die beiden Fexofenadin-Dosen und Cetirizin waren ähnlich und signifikant besser als Placebo wirksam (1).

Urtikaria
In einer bisher unveröffentlichten Doppelblindstudie erhielten 224 Personen mit chronischer idiopathischer Urtikaria während zwei Wochen täglich einmal Fexofenadin oder Placebo. Vier verschiedene Fexofenadin-Dosen zwischen 60 und 240 mg wurden verwendet. Unter der aktiven Behandlung ergab sich eine signifikante Minderung des Juckreizes und eine geringere Beeinträchtigung der Tagesaktivitäten und des Nachtschlafs. Gemäss der von den Behandelten erstellten Beurteilungsskala waren aber gesamthaft nur die beiden höheren Tagesdosen (180 bzw. 240 mg) signifikant wirksamer als Placebo (1).

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Unerwünschte Wirkungen

In den bisher durchgeführten klinischen Studien hatten mit Fexofenadin behandelte Personen durchschnittlich nicht mehr unerwünschte Wirkungen als solche, die Placebo erhielten. Nach Angaben der Herstellerfirma klagten etwas mehr als 1% von 2461 Behandelten über Brechreiz, Schwindel, Dyspesie, Müdigkeit, Kopf- oder Halsschmerzen. Diese Symptome waren bei Placebo-Behandelten ähnlich häufig. Nur gerade grippale Infekte (2,5%) und Dysmenorrhoe (1,5%) wurden bei den aktiv Behandelten deutlich häufiger beobachtet; ein Zusammenhang mit Fexofenadin erscheint jedoch unwahrscheinlich. Wie bereits erwähnt, konnte unter Fexofenadin keine Verlängerung des QTc-Intervalls festgestellt werden (1).

Interaktionen
Gesunde Probanden, deren Fexofenadin-Plasmaspiegel sich (unter 2mal 120 mg/Tag) im Fliessgleichgewicht befanden, erhielten zusätzlich Erythromycin (z.B. Erythrocin®, 3mal 500 mg/Tag) oder Ketoconazol (Nizoral®, 400 mg/Tag). Sowohl Erythromycin als auch Ketoconazol führte ungefähr zu einer Verdoppelung der Fexofenadin-Plasmaspiegel. Eine Auswirkung auf das QTc-Intervall wurde jedoch nicht beobachtet (1). Es ist nicht ganz klar, worauf diese Interaktion beruht (erhöhte gastrointestinale Resorption oder reduzierte biliäre Exkretion von Fexofenadin?). Andere Makrolide und Azole wurden nicht getestet.
Untersucht wurde dagegen, wie sich Fexofenadin allein und in Kombination mit Alkohol auf die Fahrweise und auf das psychomotorische Verhalten auswirkt. Überraschenderweise verbesserte Fexofenadin allein (240 mg/Tag) die Resultate der Fahrtests und wirkte auch alkoholbedingten Störungen entgegen. In einzelnen psychomotorischen Tests fand sich aber am ersten Tag der Fexofenadin-Verabreichung eine Verschlechterung (6).

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Fexofenadin (Telfast®) ist in der Schweiz als Tabletten zu 120 mg und zu 180 mg erhältlich. Das Präparat ist rezeptpflichtig und kassenzulässig. Die Herstellerfirma empfiehlt, bei saisonaler allergischer Rhinitis einmal täglich 120 mg und bei Urtikaria einmal täglich 180 mg einzunehmen. (In den USA ist das Medikament nur für die allergische Rhinitis zugelassen und es wird eine Dosierung von 2mal täglich 60 mg empfohlen.)
Da entsprechende Erfahrungen fehlen, sollen Kinder unter 12 Jahren sowie schwangere und stillende Frauen kein Fexofenadin einnehmen. Bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt es sich, die Fexofenadin-Dosis zu reduzieren bzw. das Dosierungsintervall zu verdoppeln. Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisreduktion bei älteren Leuten existiert bisher nicht.
Eine einwöchige Behandlung mit Fexofenadin (120 mg/Tag) kostet CHF 7.85. Eine entsprechende Behandlung mit Cetirizin (Zyrtec®, 10 mg/Tag) ist minimal teurer (CHF 8.20). Sedierende Antihistaminika sind wesentlich billiger; z.B. kostet Hydroxyzin (Atarax®, 25 mg/Tag) nur CHF 2.95 pro Woche.

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Kommentar

Das Nachfolgepräparat von Terfenadin ist nichts anderes als der für den Histamin-H1Rezeptoragonismus verantwortliche Metabolit von Terfenadin. Die ungünstigen Auswirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens beruhen aber auf der Terfenadin-Muttersubstanz, nicht auf dem antihistaminisch aktiven Metaboliten. Darf man deshalb annehmen, dass mit Fexofenadin das ideale, risikofreie Antihistaminikum gefunden ist? Ganz so einfach verhält es sich doch nicht. Die bisher vorliegenden Daten haben bereits Fakten hervorgebracht, die von Terfenadin nicht bekannt waren: Fexofenadin, der aktive Metabolit von Terfenadin, wird kaum metabolisiert und teilweise unverändert renal eliminiert. Deshalb ist bei reduzierter Nierenfunktion Vorsicht angezeigt. Zudem führt auch Fexofenadin mit Erythromycin oder Ketoconazol zusammen zu einer (ungefährlichen?) Interaktion, wobei ein hepatischer Mechanismus allerdings weitgehend ausgeschlossen ist. Noch sind kaum klinische Studien mit Fexofenadin publiziert worden. Eine umfassende klinische Dokumentation ist aber unbedingt wünschenswert, bevor Fexofenadin als «harmloser» Ersatz von Terfenadin anerkannt werden kann.

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Literatur

  1. Markham A, Wagstaff AJ. Drugs 1998; 55: 269-74
  2. Day JH et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79: 533-40
  3. Simons FER, Simons KJ. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 97:530-2
  4. Pratt CM et al. Am Heart J 1996; 131: 472-80
  5. Bernstein DI et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79: 443-8
  6. Vermeeren A, O’Hanlon JF. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 306-11
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Standpunkte und Meinungen

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Fexofenadin (17. April 1998)
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