Pharma-Kritik

Mibefradil

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 19, Nummer 7, PK375
Redaktionsschluss: 30. Januar 1998
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Synopsis

Mibefradil (Posicor®) ist ein neuer Kalziumantagonist, der zur Behandlung der arteriellen Hypertonie und der Angina pectoris empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Die chemische Struktur von Mibefradil unterscheidet sich von derjenigen der bisher bekannten Kalziumantagonisten; es handelt sich um ein Tetralol-Derivat. Andere Kalziumantagonisten üben ihre Wirkung in der Regel über eine Blockade der L-Kalziumkanäle (L=«long lasting») aus. Mibefradil blockiert dagegen vorzugsweise Kalziumkanäle vom T-Typ (T=«transient»).(1) L-Kanäle finden sich in der glatten Gefässmuskulatur, im Bereich des Herzerregungsleitungssystems und im Myokard. Mit Ausnahme des Kammermyokards sind T-Kanäle an den gleichen Orten wie die L-Kanäle vertreten.
Ähnlich wie die Dihydropyridin-Kalziumantagonisten erweitert Mibefradil koronare und periphere Arterien. Mibefradil führt jedoch nicht zu einer Tachykardie, sondern verlangsamt die Herzfrequenz; es gleicht in dieser Hinsicht eher Diltiazem (Dilzem® u.a) und Verapamil (Isoptin® u.a.). Im Gegensatz zu diesen Medikamenten verursacht Mibefradil aber in Tierversuchen keine negativ-inotrope Wirkung.(1)

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Pharmakokinetik

Mibefradil wird im Magen-Darmtrakt rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel sind 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die biologische Verfügbarkeit einzelner Mibefradil-Dosen ist dosisabhängig: in einer Studie waren 37% einer 10-mg-Dosis, jedoch mehr als 90% einer Dosis von über 160 mg systemisch verfügbar.(2) Bei chronischer Verabreichung ist die präsystemische Biotransformation von geringerer Bedeutung, so dass mit einer hohen Bioverfügbarkeit üblicher Dosen gerechnet werden kann. Im Blut ist Mibefradil fast vollständig an saures a1-Glykoprotein gebunden. Das Medikament wird in der Leber einerseits durch eine Esterase hydrolysiert, anderseits vom Zytochrom CYP3A4 oxidiert. Der aus der Hydrolyse entstehende Alkohol-Metabolit hat gemäss Tierversuchen eine geringe pharmakologische Aktivität. Die Plasmahalbwertszeit von Mibefradil liegt zwischen 17 und 25 Stunden; bei regelmässiger täglicher Verabreichung ist nach etwa vier Tagen ein Fliessgleichgewicht erreicht.(2) Etwa 75% einer Dosis werden mit der Galle, etwa 25% mit dem Urin ausgeschieden. Unverändertes Mibefradil findet sich im Urin nur in kleinsten Mengen.

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Klinische Studien

Die bisher veröffentlichten Studien betreffen Personen mit arterieller Hypertonie oder mit Angina pectoris. Eine grosse Studie, in der die Wirkung von Mibefradil bei Herzinsuffizienz untersucht wird, steht vor dem Abschluss.

Hypertonie
In mehreren Doppelblindstudien wurde Mibefradil bei Personen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie mit Placebo verglichen. Das aktive Medikament wurde einmal täglich in einer Dosis zwischen 25 und 200 mg verabreicht. Dabei ergab sich, dass Mibefradil-Dosen von 50 mg oder mehr zu einer gegenüber Placebo signifikanten Blutdrucksenkung führten, die während des ganzen 24stündigen Dosisintervalls nachweisbar war.(3)
Im übrigen wurde Mibefradil bisher fast ausschliesslich mit anderen Kalziumantagonisten verglichen: In einer Doppelblindstudie mit parallelen Gruppen erhielten 239 Personen mit diastolischen Blutdruckwerten zwischen 95 und 114 mm Hg entweder Mibefradil (50 bis 100 mg/Tag) oder Amlodipin (Norvasc®, 5 bis 10 mg/Tag). Die Dosissteigerung erfolgte bei allen Behandelten nach 4 Wochen obligatorisch. Nach insgesamt 12 Wochen Behandlung fand sich in der Amlodipingruppe eine signifikant deutlichere Senkung des systolischen Blutdrucks (um 20 mm Hg) als in der Mibefradilgruppe (Senkung um 15 mm Hg). Der diastolische Blutdruck wurde von den beiden Medikamenten in ähnlichem Ausmass gesenkt.(4)
Im Vergleich mit Diltiazem (Dilzem® u.a.) erwies sich Mibefradil als wirksamer: 201 Personen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie erhielten während 12 Wochen Mibefradil (50 bis 100 mg/Tag) oder Diltiazem in einer Retardform (180 bis 360 mg/Tag). Während Diltiazem zu einer Blutdrucksenkung um rund 10/10 mm Hg führte, ergab sich unter Mibefradil eine Senkung um etwa 16/14 mm Hg.(5)
In kleineren Studien ist Mibefradil auch mit Retardformen von Nifedipin (z.B. Adalat®) verglichen worden; Mibefradil zeigte sich dabei ebenfalls als etwas wirksamer. In einer bisher nicht veröffentlichten Studie soll Mibefradil eine ähnliche antihypertensive Wirkung ergeben haben wie Enalapril (Reniten®).(2)
Kombination mit anderen Antihypertensiva: In einer Studie wurden 307 Personen, die nach vier Wochen Behandlung mit Hydrochlorothiazid (z.B. Esidrex®, 25 mg/Tag) noch einen diastoilischen Blutdruck zwischen 90 und 110 mm Hg hatten, mit Placebo oder verschiedenen Mibefradil-Dosen behandelt. Tagesdosen von 50 oder 100 mg ergaben eine zusätzliche signifikante Senkung; kleinere Dosen (12,5 und 25 mg) erreichten kein signifikantes Resultat.(6)

Angina pectoris
In zwei placebokontrollierten Studien bei Personen mit stabiler Angina pectoris war Mibefradil in einer Tagesdosis von 100 oder 150 mg signifikant wirksamer als Placebo, indem es die Anstrengungstoleranz erhöhte und anstrengungsinduzierte Ischämiezeichen verzögerte.(7, 8) In einer weiteren Studie war Mibefradil bei Kranken, die bereits einen Betablocker nahmen, wirksamer als Placebo. (9)
Ein Vergleich von Mibefradil (100 mg/Tag) und einer Retardform von Diltiazem (240 mg/Tag) zeigte eine ähnliche Wirkung der beiden Medikamente auf pektanginöse Beschwerden und anstrengungsinduzierte Ischämie.(10)
In einer Doppelblindstudie, die 303 Kranke mit stabiler Angina pectoris umfasste, war Mibefradil in Tagesdosen von 100 oder 150 mg in bezug auf subjektive und objektive Ischämiezeichen wirksamer als Amlodipin (10 mg/Tag).(11)

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Unerwünschte Wirkungen

Mibefradil verursacht eine dosisabhängige Verlangsamung der Herzfrequenz: Tagesdosen von 100 mg senken die Frequenz durchschnittlich um 8 Schläge pro Minute.(2) Bei älteren Leuten und bei solchen, die andere bradykardisierende Medikamente einnehmen, kann es vereinzelt zur Verlangsamung oder völligen Unterdrückung der Sinusknoten-Aktivität kommen. Der in diesen Fällen beobachtete Ersatzrhythmus ist oft bedrohlich langsam (30 bis 40 Schläge/Minute) .(12) Unter 100-mg-Tagesdosen wurde ferner bei etwa 10% der Behandelten ein AV-Block 1. Grades beobachtet; ein Block 2. Grades ist selten. Im EKG führt Mibefradil zur Abflachung von T und einer höheren U-Welle, was teilweise als QTc-Verlängerung fehlgedeutet wurde.
Kopfschmerzen sind unter Mibefradil seltener als unter Nifedipin: etwa 8% der Behandelten klagen über dieses Symptom. Etwa 5% haben Beinödeme, deutlich weniger als unter Amlodipin oder Nifedipin. Weitere Symptome, die zwischen 2 und 5% der Behandelten betreffen, sind: Dyspepsie, Wallungen, Schwindel, Herzklopfen, Müdigkeit, Verstopfung.(2)

Interaktionen
Mibefradil ist ein kompetitiver Hemmer der Zytochrome CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2.
Besonders CYP3A4 ist ein Enzym, das für die Biotransformation zahlreicher Medikamente verantwortlich ist. Möglicherweise gefährliche Interaktionen ergeben sich aus der gleichzeitigen Verabreichung von Mibefradil mit Terfenadin (Teldane®), Astemizol (Hismanal®), Cisaprid (Prepulsid®), Ciclosporin (Sandimmun®), Tacrolimus (Prograf®), Chinidin (z.B. Kinidin-Duriles®) sowie mit Statinen (HMGCoA-Reduktasehemmern). Bereits ist über mehrere Fälle von Rhabdomyolyse nach Hinzufügen von Mibefradil zu einer Behandlung mit Simvastatin (Zocor®) berichtet worden.(12)
Gemäss Mitteilung der Herstellerfirma ist die gleichzeitige Verabreichung von Mibefradil und Simvastatin kontraindiziert; eine Kombination mit Fluvastatin (Lescol®) oder Pravastatin (Mevalotin®, Selipran®) soll möglich sein; ob Atorvastatin (Sortis®) gefahrlos mit Mibefradil zusammen gegeben werden kann, ist vorläufig nicht bekannt. Vermieden werden soll auch die gleichzeitige Verabeichung von Mibefradil, einem Statin und einem der beiden Immunsuppressiva Ciclosporin und Tacrolimus.
Die Hemmung von CYP2D6 kann für den Anstieg der Plasmaspiegel verschiedener Antiarrhythmika sowie einzelner Betablocker und trizyklischer Antidepressiva verantwortlich sein. Besonders die Interaktion mit Betablockern, die ebenfalls bradykardisierend wirken, ist problematisch. In mehreren Fällen ist eine gefährliche Verlangsamung der Herzfrequenz beobachtet worden.(12) In den USA wird deshalb von einer Verabreichung von Mibefradil an ältere Leute abgeraten, sofern sie mit Betablockern behandelt werden und ihre Herzfrequenz unter 55 liegt.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Mibefradil (Posicor®) ist als Tabletten zu 50 und zu 100 mg erhältlich und kassenzulässig. Die Herstellerfirma empfiehlt, die Behandlung mit einer Tagesdosis von 50 mg (einmal täglich) zu beginnen und nach Bedarf auf 100 mg/Tag zu steigern.
In Anbetracht des Interaktionsrisikos ist die gleichzeitige Verabreichung mit Astemizol, Cisaprid, Terfenadin sowie mit Simvastatin oder Atorvastatin kontraindiziert. Auch bei gleichzeitiger Verwendung der anderen im Abschnitt «Interaktionen» erwähnten Medikamente ist Vorsicht angezeigt. Da keine entsprechenden Erfahrungen vorliegen, soll Mibefradil auch nicht schwangeren und stillenden Frauen oder Kindern verabreicht werden.
Bei einer Tagesdosis von 50 mg ergeben sich monatliche Kosten von knapp 41 Franken. Mit älteren Kalziumantagonisten, die als Generika zur Verfügung stehen (Diltiazem, Nifedipin, Verapamil) betragen die monatlichen Kosten oft weniger als 30 Franken.

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Kommentar

Mibefradil ist mit grossem publizistischem Aufwand (teilweise auch in der Laienpresse) lanciert worden. Die genauere Analyse ergibt jedoch bisher wenig Gründe, weshalb Mibefradil anderen Kalziumantagonisten vorgezogen werden sollte. Es ist zum Beispiel noch nicht klar, ob die 50-mg-Dosis tatsächlich einer 5-mg-Dosis von Amlodipin gleichwertig ist. Vergleiche mit anderen Antihypertensiva (Betablockern, ACE-Hemmern) fehlen noch weitgehend. Ob Mibefradil bei Herzinsuffizienz mehr bringt als die anderen Kalziumantagonisten, wird sich aus der noch laufenden grossen Studie ergeben.
Das Hauptproblem von Mibefradil liegt zweifellos in seinem ungewöhnlich hohen Interaktionspotential, dessen klinische Bedeutung heute noch nicht adäquat eingeschätzt werden kann. Schon wenige Monate nach der Einführung sind bereits gefährliche Komplikationen (extreme Bradykardie, Rhabdomyolyse) aufgetreten, die offenbar nicht zuverlässig vorausgesehen werden konnten.

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Literatur

  1. Clozel JP. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27 (Suppl A): S17-21
  2. Brogden RN, Markham A. Drugs 1997; 54: 774-93
  3. Oparil S et al. Am J Hypertens 1997; 10: 735-42
  4. Viskoper RJ et al. J Hum Hypertens 1997; 11: 387-93
  5. Massie BM et al. Clin Cardiol 1997; 20: 562-8
  6. Carney S et al. J Hum Hypertens 1997; 11: 459-66
  7. Bakx ALM et al. Am Heart J 1995; 130: 748-57
  8. Braun S et al. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 317-22
  9. Alpert JS et al. Am J Cardiol 1997; 79: 1025-30
  10. Davies GJ et al. Am Heart J 1997; 134: 220-8
  11. Tzivoni D et al. Circulation 1997; 96: 2557-64
  12. http://www.fda.gov/medwatch/safety/1997/safety97.htm#posico
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 19/No. 7
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