Pharma-Kritik

Repaglinid

Urspeter Masche
pharma-kritik Jahrgang 21, Nummer 13, PK326
Redaktionsschluss: 29. Mai 2000
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Synopsis

Repaglinid (NovoNorm®) ist ein neues orales Antidiabetikum, das zur Behandlung des Typ-2-Diabetes empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Repaglinid, ein Derivat der Carbamoylmethylbenzoësäure, stimuliert die Insulinsekretion im Pankreas. Unter dem Einfluss von Repaglinid schliessen sich in den Betazellen des Pankreas ATP-abhängige Kaliumkanäle. Dies führt über eine Depolarisation der Zellmembran und über einen Kalziumeinstrom zur Insulinfreisetzung. Repaglinid ist chemisch kein Sulfonylharnstoff, obwohl strukturelle Ähnlichkeiten zu erkennen sind und der Wirkungsmechanismus nahezu gleich ist; der Unterschied scheint darin zu bestehen, dass Repaglinid und Sulfonylharnstoffe unterschiedliche Affinitäten zu Bindungsstellen an den Betazellen aufweisen. Noch unklar ist, ob Repaglinid zusätzliche extrapankreatische Wirkungen hat, die den Blutzucker beeinflussen.(1,2,3)

Nach Einnahme von Repaglinid erreicht der Insulinspiegel nach 2 bis 2,5 Stunden einen Höchstwert; die maximale blutzuckersenkende Wirkung tritt nach 3 bis 3,5 Stunden ein. Diese Werte sind bei Glibenclamid (Euglucon® u.a.) gleich.(lit)

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Pharmakokinetik

Repaglinid wird schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 30 bis 60 Minuten gemessen. Die biologische Verfügbarkeit beträgt rund 60%. Im Plasma ist Repaglinid zu 98% an Proteine gebunden. Repaglinid wird in der Leber abgebaut und gelangt zu über 90% mit der Galle in den Stuhl. Es existieren drei - pharmakologisch nicht aktive - Hauptmetaboliten. Zwei Drittel einer Dosis werden über das Zytochrom-P450-System zum Metaboliten M2 umgewandelt; der Metabolit M1 wird ebenfalls über eine zytochromabhängige Phase-I-Reaktion gebildet, während der dritte wichtige Metabolit, M7, direkt in einer Phase-II-Reaktion durch Koppelung an Glukuronsäure entsteht. Bei den zytochromabhängigen Reaktionen gilt CYP3A4 als hauptverantwortlich; möglicherweise ist auch CYP2C9 geringgradig beteiligt. Die Plasmahalbwertszeit von Repaglinid beträgt ungefähr 1 Stunde.(2,3) Bei Niereninsuffizienz kann die Halbwertszeit bis auf 4 Stunden ansteigen. Bei schwerer Leberinsuffizienz verlängert sie sich im Durchschnitt auf über 3 Stunden, kann aber in Einzelfällen über 14 Stunden erreichen.(lit)

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Klinische Studien

In klinischen Studien haben ungefähr 3'000 Männer und Frauen mit Typ-2-Diabetes Repaglinid bekommen; bei 800 dauerte die Behandlung mindestens 1 Jahr.(2) Repaglinid wurde in den Studien jeweils unmittelbar vor den Hauptmahlzeiten verabreicht.

Resultate von Dosisfindungsstudien liegen nur in Kurzform vor. Es wurde gezeigt, dass die blutzuckersenkende Wirkung von Repaglinid im Bereich von 3mal täglich 0,25 bis 4 mg dosisabhängig ist. Zudem ist die Wirkung besser, wenn - bei den üblichen drei Hauptmahlzeiten - die Tagesdosis auf drei statt auf zwei Gaben verteilt wird.(2,4)

Eine 18wöchige Doppelblindstudie bei 99 Personen ergab mit Repaglinid (3mal täglich 0,25 bis 8 mg) eine signifikant bessere Blutzuckerkontrolle als mit Placebo.(6)

In einer 24wöchigen Doppelblindstudie verabreichte man 209 Personen Repaglinid (3mal täglich 1 oder 4 mg) und 30 Personen Placebo. Mit der niedrigen Repaglinid-Dosis sank der HbA1c-Wert von 8,9 auf 8,2%, der Nüchtern-Blutzuckerspiegel von 13,9 auf 11,2 mmol/l; mit der höheren Dosis reduzierte sich der HbA1c-Wert von 8,7 auf 8,2% und der Nüchtern-Blutzuckerspiegel von 13,4 auf 10,7 mmol/l; unter Placebo erhöhte sich der HbA1c-Wert von 8,6 auf 10,0% und der Nüchtern-Blutzuckerspiegel von 13,7 auf 14,7 mmol. In beiden Repaglinid-Gruppen sank der HbA1c-Wert bei rund der Hälfte der Behandelten unter 8%, bei rund einem Drittel unter 7%.(7)

In fünf Doppelblindstudien ist Repaglinid verschiedenen Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid = Euglucon® u.a., Gliclazid = Diamicron®, Glipizid = Glibenese®) gegenübergestellt worden.(3) Detaillierte Daten liegen nur zu den Vergleichen mit Glibenclamid vor. In einer Doppelblindstudie erhielten 216 Personen Repaglinid und 115 Glibenclamid. Die meisten waren bereits mit einem oralen Antidiabetikum vorbehandelt, das erst zu Studienbeginn gestoppt wurde (keine "Wash-out"-Phase). In den ersten 8 Wochen wurden die Dosen entsprechend den Blutzuckerwerten individuell angepasst; diese Dosen wurden anschliessend 1 Jahr lang beibehalten. Die Anfangsdosis betrug in der Repaglinid-Gruppe 3mal täglich 0,5 mg, die Maximaldosis 3mal täglich 4 mg; in der Glibenclamid-Gruppe betrug der Dosisbereich 2,5 bis 15 mg pro Tag. Unter beiden Substanzen beobachtete man einen vergleichbaren Effekt: Bei dem kleinen Kollektiv, das im Rahmen der Studie erstmals mit einem oralen Antidiabetikum behandelt worden war, sank der HbA1c-Wert unter Repaglinid von 9,4 auf 8,1%, unter Glibenclamid von 9,6 auf 8,5%. Bei den Personen, bei denen die Studienmedikation die Fortführung einer oralen antidiabetischen Therapie bedeutete, stieg der HbA1c-Wert sowohl unter Repaglinid wie unter Glibenclamid leicht an (um 0,3%).(8) Eine im Grossen und Ganzen gleich aufgebaute Doppelblindstudie, die 320 Personen zählte, lieferte ähnliche Ergebnisse - mit dem Unterschied, dass bei den 35 Personen, die vor Studienbeginn keine antidiabetische Therapie erhalten hatten, die HbA1c-Senkung unter Glibenclamid signifikant stärker war als unter Repaglinid (2,4 gegenüber 1,0%).(9)

Bei 42 Diabeteskranken wurde mit Repaglinid und Glibenclamid doppelblind geprüft, was geschieht, wenn man statt drei nur zwei Hauptmahlzeiten einnimmt. In der Repaglinid-Gruppe, in der auf die entsprechende präprandiale Dosis verzichtet worden war, blieben die Blutzucker-Talspiegel praktisch gleich; in der Glibenclamid-Gruppe, in der keine Dosisanpassung vorgenommen worden war, führte das Weglassen einer Mahlzeit zu einer deutlichen Abnahme der Blutzucker-Talspiegel.(10) In einer kleinen, offen geführten Studie wurden die Teilnehmenden in zwei Gruppen unterteilt. Die eine Gruppe hatte sich an ein Schema von drei Mahlzeiten pro Tag zu halten; in der anderen Gruppe wurde abgewechselt zwischen zwei, drei oder vier Mahlzeiten pro Tag. In beiden Gruppen wurde vor jeder Mahlzeit 1 mg Repaglinid eingenommen. Damit ergab sich in beiden Gruppen eine gleich gute Blutzuckerkontrolle.(11)

In einer Doppelblindstudie, die 4 bis 5 Monate dauerte, ist die Kombination von Repaglinid (3mal täglich 0,5 bis 4 mg) mit Metformin (Glucophage®, 1 bis 3 g/Tag) untersucht worden. Mit 74 Personen, deren Blutzucker-Kontrolle mit einer Metformin-Monotherapie ungenügend war, bildete man drei Gruppen: die erste nahm die gewohnte Dosis Metformin und Repaglinid, die zweite die gewohnte Dosis Metformin und Placebo, die dritte Repaglinid und Placebo. Mit Metformin und Repaglinid fiel der HbA1c-Wert von 8,3 auf 6,9% sowie der Nüchtern-Blutzuckerspiegel von 10,2 auf 8,0 mmol/l. In der Metformin/Placebo-Gruppe betrugen die Werte 8,6/8,3% und 10,8/10,6 mmol/l, in der Repaglinid/Placebo-Gruppe 8,6/8,2% und 9,7/10,2 mmol/l. Die Kombination von Metformin und Repaglinid war damit signifikant wirksamer als die Behandlung in den beiden anderen Gruppen.(lit)

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Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind unter Repaglinid ebenso häufig wie unter Sulfonylharnstoffen. Das gilt auch für Hypoglykämiesymptome, die bei Repaglinid mit einer Häufigkeit von 16% auftraten. Möglicherweise ist allerdings das Risiko von schwerwiegenden Hypoglykämien und von nächtlichen Hypoglykämien bei Repaglinid geringer als bei Sulfonylharnstoffen.(3,5)
Weitere Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindel, Tremor. Auch gastrointestinale Beschwerden, Sehstörungen (vor allem zu Therapiebeginn) oder - in seltenen Fällen - ein Leberenzymanstieg und Hautausschläge können vorkommen. Bei adipösen Diabeteskranken beobachtete man eine leichte, aber signifikante Gewichtszunahme.

Die Rate von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkte, Schlaganfälle u.a.) lag in den Studien unter Repaglinid bei 4%, unter Sulfonylharnstoffen bei 3%.

Interaktionen

Bislang existieren keine Hinweise, dass Repaglinid die Pharmakokinetik anderer Medikamente verändert. CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin können zu einem Absinken der Repaglinid-Spiegel führen, während CYP3A4-Hemmer wie Imidazol-Antimykotika oder Makrolide anscheinend keinen Einfluss auf den Repaglinid-Abbau haben.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Repaglinid (NovoNorm®) kann beim Typ-2-Diabetes als Monotherapie und in Kombination mit Metformin verwendet werden. Die Kombination mit Insulin ist nicht untersucht. Repaglinid ist als Tabletten zu 0,5, 1 und 2 mg erhältlich und kassenzulässig. Als Anfangsdosis werden 3mal täglich 0,5 mg empfohlen, als Maximaldosis 3mal täglich 4 mg. Repaglinid wird jeweils vor den Hauptmahlzeiten eingenommen. Spätestens eine halbe Stunde nach Tabletteneinnahme sollte gegessen werden. Wenn auf eine Mahlzeit verzichtet wird, sollte man die Repaglinid-Dosis ebenfalls auslassen; wird eine weitere grosse Mahlzeit geplant, sollte eine Zusatzdosis eingefügt werden.

Repaglinid ist in der Schwangerschaft und Stillzeit zu vermeiden, unter anderem weil im Tierversuch Entwicklungsstörungen an den Extremitäten beobachtet wurden. Bei Kindern wurden keine Studien durchgeführt.

Repaglinid (3mal täglich 0,5 bis 4 mg) kostet pro Monat 50 bis 142 Franken. Der Monatspreis des günstigsten Glibenclamid-Generikums (2,5 bis 15 mg/Tag) beläuft sich auf 6 bis 38 Franken; bei Metformin (Glucophage®, 500 bis 2'550 mg/Tag) sind es 10 bis 35 Franken.

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Kommentar

Repaglinid hat zwar eine andere chemische Struktur als Sulfonylharnstoffe; in Bezug auf Wirkungen und Nebenwirkungen finden sich im Prinzip allerdings keine grossen Unterschiede. Weil Repaglinid eine sehr kurze Halbwertszeit aufweist, kann es relativ flexibel dosiert werden ("eine Mahlzeit, eine Dosis - keine Mahlzeit, keine Dosis"). Möglicherweise vermindert sich damit auch das Risiko von schwerwiegenden Hypoglykämien. Allerdings erfordert die Behandlung mit Repaglinid, die an die intensivierte Insulintherapie beim Typ-1-Diabetes erinnert, eine gute Compliance, was bei Typ-2-Diabetikern und -Diabetikerinnen wahrscheinlich nicht immer leicht durchsetzbar ist. Insgesamt bleibt noch offen, ob Repaglinid einen wesentlichen Fortschritt darstellt gegenüber den Sulfonylharnstoffen, die deutlich billiger sind und auch ihren Einfluss auf diabetische Spätkomplikationen bewiesen haben.

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Literatur

  1. Fuhlendorff J et al. Diabetes 1998; 47: 345-51
  2. Guay DRP. Pharmacotherapy 1998; 18: 1195-204
  3. Owens DR. Eur J Clin Invest 1999; 29 (Suppl 2): 30-7
  4. Balfour JA, Faulds D. Drugs Aging 1998; 13: 173-80
  5. Schatz H. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107 (Suppl 4): S144-8
  6. Goldberg RB et al. Diabetes Care 1998; 21: 1897-903
  7. Jovanovic L et al. J Clin Pharmacol 2000; 40: 49-57
  8. Marbury T et al. Diabetes Res Clin Pract 1999; 43: 155-66
  9. Wolffenbuttel BHR, Landgraf R. Diabetes Care 1999; 22: 463-7
  10. Damsbo P et al. Diabetes Care 1999; 22: 789-94
  11. Damsbo P et al. Diabetes Res Clin Pract 1999; 45: 31-9
  12. Moses R et al. Diabetes Care 1999; 22: 119-24
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Standpunkte und Meinungen

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