Pharma-Kritik

Raloxifen

Urspeter Masche
pharma-kritik Jahrgang 22, Nummer 09, PK309
Redaktionsschluss: 16. Dezember 2000
DOI: https://doi.org/10.37667/pk.2000.309
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Synopsis

Raloxifen (Evista®) wird zur Behandlung und Prävention der Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause empfohlen.

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Chemie/Pharmakologie

Raloxifen gehört zur Gruppe der selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM). Zu diesen gehört insbesondere auch Tamoxifen (Nolvadex® u.a.). Von der Struktur her ist Raloxifen ein Benzothiophen-Derivat und weist kein Steroidgerüst auf. Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren binden sich an Östrogenrezeptoren, ihre Wirkungen sind aber gewebespezifisch. Raloxifen ist in den meisten Eigenschaften mit Tamoxifen zu vergleichen. Was Knochen und Fettstoffwechsel betrifft, verhalten sich beide Substanzen wie ein Östrogen, während sie im Brustgewebe als Antiöstrogen fungieren. Der wichtigste Unterschied betrifft das Endometrium, wo Raloxifen im Gegensatz zu Tamoxifen an den Östrogenrezeptoren keine agonistische Wirkung zeigt.(lit)

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Pharmakokinetik

Raloxifen wird rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Wegen eines ausgeprägten präsystemischen Metabolismus beträgt die biologische Verfügbarkeit nur 2%. Raloxifen wird in der Leber glukuronidiert; Zytochrome scheinen an der Elimination nicht beteiligt zu sein. Die Metaboliten werden über die Galle in den Darm transportiert, wo sie entweder dekonjugiert und rückresorbiert werden (enterohepatischer Kreislauf) oder mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Ein geringer Teil der Metaboliten findet sich auch im Urin. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 27 Stunden. Bei Leberinsuffizienz können die Raloxifen-Spiegel bis auf das 2,5fache ansteigen.(lit)

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Klinische Studien

Im Rahmen klinischer Studien wurden bis anhin rund 11'000 Frauen mit Raloxifen behandelt; die durchschnittliche Therapiedauer lag bei zwei Jahren.(3)
Im Vordergrund standen die Wirkungen auf den Knochen, in den meisten Studien wurden aber noch andere Eigenschaften von Raloxifen evaluiert.

Wirkungen auf den Knochen

In mehreren Studien wurde die Wirkung von Raloxifen auf die Knochendichte untersucht. Eine davon umfasste 601 Frauen, bei denen seit Eintritt der Menopause durchschnittlich vier bis fünf Jahre verstrichen waren und deren Knochendichte im Bereich der Lendenwirbelsäule bei etwa -1,0 lag (mit Dualenergie-Röntgenabsorptiometrie [DXA] gemessen und als "T-Score" angegeben). Sie wurden mit Kalzium (400 bis 600 mg/Tag) sowie doppelblind entweder mit Placebo oder einer von drei Raloxifen-Dosen (30, 60 bzw. 150 mg/Tag) behandelt. Im Verlauf der Studie wurde die Knochendichte in Lendenwirbelsäule, Hüfte und Schenkelhals ermittelt, ferner wurde ein Ganzkörperwert bestimmt. Nach zwei Jahren hatte die Knochendichte unter Placebo abhängig von der Lokalisation um 0,6 bis 1,3% abgenommen, unter Raloxifen jedoch zugenommen. Für die einzelnen Dosen ergaben sich folgende Werte: mit 30 mg/Tag +0,6 bis 1,3%, mit 60 mg/Tag +1,2 bis 1,6% und mit 150 mg/Tag +1,5 bis 2,2%. In dieser Studie zeigte sich auch, dass biochemische Marker des Knochenumsatzes bei Raloxifen signifikant stärker abnahmen als bei Placebo.(4)

Andere Studien, zum Teil nicht publiziert, lieferten in Bezug auf Knochendichte und -umsatz vergleichbare Resultate.(2,3)

Die bislang umfangreichste Studie mit Raloxifen ist die MORE-Studie ("Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation"), in der primär die Häufigkeit von Knochenfrakturen verfolgt wurde. Es wurden Frauen einbezogen, bei denen die Menopause im Mittel etwa 20 Jahre zurücklag und bei denen aufgrund einer verminderten Knochendichte ("T-Score" unter -2,5) oder aufgrund von Wirbelfrakturen die Kriterien einer Osteoporose erfüllt waren. Unter den 6828 Teilnehmerinnen bildete man doppelblind drei Gruppen: die erste erhielt Placebo, die beiden anderen Raloxifen (60 bzw. 120 mg/Tag). Zusätzlich waren Kalzium (500 mg/Tag) und Colecalciferol (Vitamin D3, 400 bis 600 E/Tag) verordnet. Nach drei Jahren ergab sich, dass in den Raloxifen-Gruppen signifikant weniger Frauen mindestens eine neue Wirbelfraktur erlitten hatten als in der Placebo-Gruppe. Mit der Raloxifen-Dosis von 60 mg/Tag waren es 6,6% der Frauen, mit 120 mg/Tag 5,4% und mit Placebo 10,1%. 87% der Wirbelfrakturen waren asymptomatisch und nur radiologisch feststellbar. In dieser Studie mussten etwa 45 bis 60 Frauen drei Jahre lang mit Raloxifen behandelt werden, um bei einer Frau mit Osteoporose das erstmalige Auftreten von Wirbelfrakturen zu verhindern ("Number Needed to Treat", NNT). Die NNT betrug nur 10 bis 16, wenn es darum ging, mit Raloxifen bei einer Frau mit vorbestehenden Wirbelfrakturen weitere Frakturen im Bereich der Wirbelsäule zu verhindern. Von nicht-vertebralen Frakturen waren unter Raloxifen 8,5%, unter Placebo 9,3% der Frauen betroffen. Hier ergab sich einzig bei den Knöchelfrakturen ein signifikanter Unterschied zwischen Raloxifen und Placebo.(lit)

Wirkungen auf die Brust

Mit den Daten der MORE-Studie wurde auch untersucht, ob Raloxifen das Mammakarzinom-Risiko beinflusst. Während einer medianen Beobachtungszeit von 40 Monaten beobachtete man unter Placebo 4,3 Mammakarzinom-Fälle pro 1000 Frauenjahre; unter Raloxifen waren es nur 1,5. Der Unterschied betraf nur Tumoren mit positiven Östrogenrezeptoren.(6) Umfassende prospektive Daten wird die STAR-Studie liefern ("Study of Tamoxifen and Raloxifene"), die kürzlich begonnen wurde und bei 22'000 Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko die schützende Wirkung von Tamoxifen und Raloxifen vergleichen soll.

Was die Behandlung von Mammakarzinomen betrifft, wird Raloxifen aufgrund von experimentellen Untersuchungen als weniger wirksam eingeschätzt als Tamoxifen.(1) Dementsprechend beschränken sich hier die klinischen Erfahrungen mit Raloxifen auf einzelne Patientinnen.(lit)

Wirkungen auf Lipide

Wie placebokontrollierte Doppelblindstudien zeigten, nimmt unter einer Raloxifen-Behandlung die Konzentration des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterins ab; mit einer Dosis von 60 mg/Tag bewegte sich die Abnahme in einer Grössenordnung von 5 bzw. 10%. Die HDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurden nicht signifikant beeinflusst.(4,8)
Ob diese Veränderungen der Lipidspiegel mit einer verminderten Rate an Herzinfarkten oder Schlaganfällen einhergehen, weiss man noch nicht. Diese Frage wird eventuell in einigen Jahren mit den Resultaten der RUTH-Studie ("Raloxifene Use for the Heart") beantwortet, in der ein möglicher Nutzen von Raloxifen bei koronarer Herzkrankheit geprüft wird.

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Unerwünschte Wirkungen

Raloxifen erhöht das Risiko von thromboembolischen Ereignissen, obschon unter Raloxifen eine Abnahme der Fibrinogenkonzentration im Blut gemessen wurde. Venenthrombosen und Lungenembolien traten etwa 3mal häufiger auf als unter Placebo, was eine ähnlich hohe Rate wie bei einer Östrogentherapie bedeutet. Bei denjenigen Frauen mit einer Osteoporose, die keine vorbestehenden Wirbelfrakturen aufweisen - wo der Nutzen von Raloxifen weniger ausgeprägt ist -, halten sich Zunahme von klinisch manifesten Thromboembolien und Abnahme von symptomatischen Wirbelfrakturen zahlenmässig ungefähr die Waage.(9) Weitere Nebenwirkungen von Raloxifen umfassen grippeartige Beschwerden, Hitzewallungen, Wadenkrämpfe und Ödeme. In einem Fallbericht wird eine Frau erwähnt, bei der unter Raloxifen eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag, Ikterus und Leberenzymerhöhung auftrat.(10) In der MORE-Studie beobachtete man in der Raloxifen-Gruppe mehr Fälle von Diabetes mellitus als in der Placebo-Gruppe.(5,6)

Mit histologischen Untersuchungen und transvaginalen Sonografien wurde in mehreren Studien abgeklärt, welche Wirkungen Raloxifen auf das Endometrium ausübt. Dabei fanden sich keine Hinweise, dass Raloxifen das Endometrium stimuliert und das Karzinomrisiko erhöht.(4,6,11) Im Tierversuch führte Raloxifen zu einer erhöhten Inzidenz von Ovarialtumoren.(3)
Es wird davon ausgegangen, dass diese Gefahr beim ruhenden Ovar in der Menopause nicht vorhanden ist; im Detail ist es beim Menschen aber nicht geprüft.

Interaktionen

Wenn zeitgleich eingenommen, reduziert Colestyramin (Quantalan® u.a.) die Resorption von Raloxifen um 60%. Raloxifen kann die Wirkung von oralen Antikoagulantien geringgradig vermindern. Es wird zu Vorsicht geraten, wenn Raloxifen mit anderen stark eiweissgebundenen Substanzen kombiniert wird.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Raloxifen (Evista®) ist kassenzulässig und wird als Tabletten zu 60 mg angeboten. Raloxifen ist nur bei Osteoporose indiziert und hilft nicht gegen klimakterische Beschwerden. Ergänzend können Kalzium und Vitamin D verabreicht werden. Raloxifen darf nur nach der Menopause verwendet werden; insbesondere ist eine Einnahme während einer (möglichen) Schwangerschaft strikt zu vermeiden, da die Substanz als teratogen einzuschätzen ist. Als weitere Kontraindikationen gelten Stillzeit, venöse Thromboembolien in der Vorgeschichte, Cholestase, Leber- und schwere Niereninsuffizienz. Bei Frauen mit Mamma- oder Endometriumkarzinom ist nicht gesichert, dass die Anwendung von Raloxifen gefahrlos ist.

Mit der empfohlenen Tagesdosis von 1mal 60 mg/Tag kostet Raloxifen 78.60 Franken pro Monat. Von den möglichen Alternativen ist Alendronat (Fosamax®, 10 mg/Tag) mit 74 Franken ähnlich teuer, während östrogenhaltige Präparate wesentlich billiger sind. Solche Preisvergleiche sind aber nur eine grobe Richtschnur, da offen ist, inwieweit die Substanzen als äquivalent betrachtet werden können.

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Kommentar

Mit Raloxifen steht ein Mittel zur Verfügung, das bei der Osteoporose über denselben Mechanismus wirkt wie Östrogene, bei dem aber klarer belegt ist, was es leistet: Verglichen mit Placebo erleiden Frauen mit Osteoporose unter Raloxifen weniger häufig Wirbelfrakturen, während sich das Risiko von nicht-vertebralen Frakturen nicht vermindert. Der Stellenwert von Raloxifen in der Prophylaxe und Therapie der Osteoporose wird in einer Übersicht diskutiert werden, die demnächst in pharma-kritik erscheint. Sicher ändert auch Raloxifen nichts daran, dass bei Osteoporose der Nutzen von Medikamenten in der Gesamtbilanz relativ bescheiden ist. Ob Raloxifen die kardiovaskuläre Mortalität senken kann - im Falle der Östrogene mag man aufgrund der aktuellen Daten wenig auf diese Hypothese wetten - oder ob Raloxifen wirklich einen Schutz vor Mammakarzinomen darstellt, werden die grossen Endpunktstudien zeigen, mit deren Resultaten in einigen Jahren zu rechnen ist.

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Literatur

  1. Khovidhunkit W, Shoback DM. Ann Intern Med 1999; 130: 431-9
  2. Scott JA et al. Am Fam Physician 1999; 60: 1131-9
  3. http://www.fda.gov/cder/ogd/rld/20815s6.PDF
  4. Delmas PD et al. N Engl J Med 1997; 337: 1641-7
  5. Ettinger B et al. JAMA 1999; 282: 637-45
  6. Cummings SR et al. JAMA 1999; 281: 2189-97
  7. Chlebowski RT et al. J Clin Oncol 1999; 17: 1939-55
  8. Walsh BW et al. JAMA 1998; 279: 1445-51
  9. Halbekath J et al. JAMA 2000; 283: 2236
  10. Vilches AR et al. Lancet 1998; 352: 1524-5
  11. Fugere P et al. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 568-74
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Standpunkte und Meinungen

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