Pharma-Kritik

Nebivolol

Paul Erne
pharma-kritik Jahrgang 22, Nummer 08, PK304
Redaktionsschluss: 29. November 2000
DOI: https://doi.org/10.37667/pk.2000.304
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Synopsis

Nebivolol (Nebilet®), ein selektiver b1-Rezeptorenblocker, wird zur Behandlung der essentiellen Hypertonie empfohlen.

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Chemie/Pharmakologie

Nebivolol ist ein hochselektiver b1-Rezeptorantagonist, der auch vasodilatatorische Eigenschaften aufweist. Das doppelt fluorierte, lipophile Molekül unterscheidet sich in seiner Struktur deutlich von anderen Betablockern. Nebivolol ist ein racematisches Gemisch aus zwei Enantiomeren: Die d-Form hemmt hauptsächlich die kardialen Betarezeptoren.(1) Die b2-Rezeptoren werden dagegen wesentlich weniger stark gehemmt als von anderen kardioselektiven Betablockern wie Bisoprolol (Concor®) oder Metoprolol (Lopresor® u.a.). Nebivolol führt deshalb normalerweise nicht zu einer nennenswerten Verengung der Bronchien. Nebivolol übt weder eine partielle agonistische noch eine Alpha-Blocker-Wirkung aus. Das l-Isomer hat eine vom Endothel abhängige gefässerweiternde Wirkung. Diese beruht möglicherweise auf einer partiellen serotoninergen Wirkung oder auf der Bildung von Stickoxyd, das beim enzymatischen Abbau von Arginin zu Citrullin gebildet wird.(2) Nebivolol erhöht den peripheren Gefässwiderstand nicht. Die linksventrikuläre Funktion wird günstig beeinflusst, es kann eine Steigerung der linksventrikulären Funktion mit Zunahme des Schlagvolumens bzw. der Auswurffraktion beobachtet werden.(1) Die Belastungstoleranz wird bei Personen mit erhöhtem Blutdruck kaum, bei solchen mit koronarer Herzerkrankung positiv beeinflusst.(3) Wie unter Atenolol (Tenormin® u.a.) findet sich auch unter Nebivolol keine Veränderung des Glukose- und Lipidstoffwechsels.(lit)

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Pharmakokinetik

Die Kinetik von Nebivolol wird in hohem Masse vom polymorph vererbten Zytochrom CYP2D6 beeinflusst. In Europa sind über 90% der Bevölkerung rasche Metabolisierer; bei diesen erfolgt schon präsystemisch eine aromatische Hydroxylierung von Nebivolol. Dagegen liegt bei den 10% langsamen Metabolisierern der wichtigste metabolische Schritt in der Glukuronidierung.

Die Substanz wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert; infolge des präsystemischen Metabolismus gelangen aber je nach Phänotyp sehr unterschiedliche Mengen von unverändertem Nebivolol in den systemischen Kreislauf: bei rasch metabolisierenden Personen beträgt die Bioverfügbarkeit durchschnittlich nur 12%, bei solchen mit langsamem Metabolismus dagegen 96%.(5) Bei letzteren werden entsprechend höhere Plasmakonzentrationen erreicht. Da jedoch die aromatischen Hydroxymetaboliten ebenso aktiv sind wie Nebivolol und die glukuronidierten Metaboliten keine Aktivität in bezug auf die Rezeptorenblockade aufweisen, sind die pharmakodynamischen und therapeutischen Effekte bei schnellen und langsamen Metabolisierern ähnlich.

Bei Personen mit raschem Metabolismus beträgt die Eliminationshalbwertszeit für Nebivolol etwa 10 Stunden und für die Hydroxymetaboliten durchschnittlich 24 Stunden. Nach einer Woche sind 38% einer Einzeldosis renal und 48% mit dem Stuhl ausgeschieden. Bei langsamen Metabolisierern dauert die Ausscheidung 2- bis 5mal länger. Bei Niereninsuffizienz ergibt die Verabreichung von Nebivolol höhere Spiegel sowohl von unverändertem Nebivolol als auch von aktiven Metaboliten.

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Klinische Studien

Wirkung bei arterieller Hypertonie

Die blutdrucksenkende Wirkung von Nebivolol ist in zahlreichen Studien, die insgesamt über 2000 Behandelte umfassten, nachgewiesen worden. Diese Studien wurden meistens bei Personen mit einem diastolischen Blutdruck zwischen 95 und 120 mm Hg durchgeführt.

In einer 4wöchigen Doppelblindstudie wurden 366 Personen mit Nebivolol (5 mg/Tag), Atenolol (50 mg/Tag) oder Placebo behandelt. Beide aktiven Substanzen senkten den Blutdruck bis zum Studienende um ungefähr 15/12 mm Hg; unter Placebo betrug die Senkung lediglich 3/0 mm Hg. Auch die Herzfrequenz wurde von den Betablockern signifikant gesenkt.(6)

In einem 12 Wochen dauernden doppelblinden Vergleich mit Metoprolol (2mal 100 mg/Tag) erhielten 155 Personen mit einem diastolischen Blutdruck über 100 mm Hg wiederum eine Nebivolol-Tagesdosis von 5 mg. Auch in dieser Studie waren die beiden Betablocker ähnlich wirksam. Unter Nebivolol erreichten zwar mehr Behandelte eine Blutdrucknormalisierung; in der Metoprololgruppe befanden sich jedoch initial mehr Personen mit diastolischen Blutdruckwerten über 115 mm Hg.(7)

Eine weitere Doppelblindstudie diente dem Vergleich von Nebivolol (5 mg/Tag) und dem ACE-Hemmer Enalapril (10 mg pro Tag, Reniten® u.a.): 419 Personen wurden behandelt; nach 3 Monaten war Nebivolol etwas wirksamer als die relativ niedrige Enalapril-Dosis.(8) Bei einem Teil der Teilnehmerinnen und Teilnehmer wurde die Studie noch während 7 Monaten doppelblind weitergeführt; dabei ergaben sich zwischen den beiden Medikamenten keine signifikanten Unterschiede mehr.(9) Nebivolol (5 mg/Tag) wurde auch mit retardiertem Nifedipin (2mal täglich 20 mg, Adalat® u.a.) verglichen. Nach 3 Monaten Behandlung fand sich ein ungefähr gleichwertiger antihypertensiver Effekt der beiden Medikamente.(10)

Nebivolol kann mit Diuretika kombiniert werden und wirkt dann im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien besser.(lit)

Wirkung auf das Herz

30 Personen mit einer koronaren Herzkrankheit und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion erhielten nach einer Bypass-Operation doppelblind entweder 5 mg Nebivolol oder 50 mg Atenolol täglich. Unter Nebivolol konnte im Gegensatz zu Atenolol eine Verbesserung des Schlagvolumens und eine Abnahme des peripheren Gefässwiderstandes beobachtet werden.(12) In einer weiteren Doppelblindstudie erhielten 24 Personen mit koronarer Herzkrankheit während 6 Tagen Nebivolol (5 mg/Tag) oder Atenolol (100 mg/Tag). Beide Mittel führten zu einer Zunahme der Belastungstoleranz, die Wirkung von Nebivolol schien jedoch länger anzudauern.(13)

Ebenfalls in einer Doppelblindstudie wurde während 3 Monaten der Einsatz von täglich 1 bis 5 mg Nebivolol bei 25 Kranken mit schwerer Herzinsuffizienz (Auswurffraktion durchschnittlich 25%) gegen Placebo geprüft. Das Medikament führte zu einer signifikanten Zunahme von Schlagvolumen und Pumpleistung.(lit)

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Unerwünschte Wirkungen

Grundsätzlich entspricht das Nebenwirkungsspektrum von Nebivolol demjenigen anderer Betablocker. Am häufigsten sind Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit und Parästhesien. Trotz der gefässerweiternden Wirkung via Stickoxydbildung waren Kopfschmerzen in den Studien nur wenig häufiger als unter Placebo und seltener als unter Nifedipin. Im Vergleich mit anderen Betablockern werden nicht mehr, teilweise auch weniger Nebenwirkungen beobachtet.(6,7) Weniger als 2% der Behandelten berichten über Übelkeit, Obstipation, Durchfall, Dyspnoe und Schlafstörungen. Andere Symptome - z.B. Bradykardie, AV-Block, Hypotonie, Claudicatio intermittens, Visusstörungen, Impotenz, Depressionen, Exantheme, Bronchospasmen - kommen selten vor (bei weniger als 1% der Behandelten). In einem Fall hat eine 17jährige Frau eine Überdosis von 400 mg nach intensivmedizinischer Behandlung folgenlos überlebt.(lit)

Interaktionen

In Anbetracht der Bedeutung von CYP2D6 für den Metabolismus von Nebivolol ist grundsätzlich damit zu rechnen, dass Hemmer dieses Zytochroms (z.B. Serotoninwiederaufnahmehemmer, andere Antidepressiva, Proteasehemmer) zu einer verzögerten Nebivolol-Ausscheidung führen. Dokumentiert sind solche Interaktionen allerdings kaum. Ob Nebivolol wegen seiner Wirkungsweise wie die Stickoxyd-Donatoren mit Sildenafil (Viagra®) zusammen zu einer gefährlichen Hypotonie führen kann, ist ebenfalls nicht dokumentiert. Dennoch muss von der gleichzeitigen Verabreichung dieser beiden Medikamente abgeraten werden.

Pharmakodynamische Betablocker-Interaktionen können insbesondere am Herzen zu ungünstigen Wirkungen führen. Kombinationen mit Kalziumantagonisten - besonders Verapamil (Isoptin® u.a.) und Diltiazem (Dilzem® u.a.) - sowie Antiarrhythmika sind wegen ihrer Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitung besonders problematisch.


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Dosierung/Verabreichung/Kosten

Nebivolol (Nebilet®) ist als Tabletten zu 5 mg erhältlich und in der Schweiz kassenzulässig. Eine Tablette (5 mg) gilt als optimale Tagesdosis, ausser bei Personen über 65 Jahren oder mit eingeschränkter Nierenfunktion, die initial nur mit 2,5 mg täglich behandelt werden sollten. In Anbetracht der pharmakogenetischen Variation soll die Wirkung allgemein sorgfältig beobachtet werden. Für Kranke über 75 Jahre liegen noch kaum Daten vor.

Nebivolol ist bei Leberinsuffizienz, in der Schwangerschaft und Stillzeit und - mangels Daten - im Kindesalter kontraindiziert. Sicherheitshalber soll Nebivolol auch Personen mit Diabetes oder chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen nur mit besonderer Vorsicht gegeben werden.

Eine Behandlung mit täglich 5 mg Nebivolol kostet CHF 33.50 pro Monat (Verwendung der grössten Packung) und ist somit im Vergleich zu den meisten anderen Betablockern teurer (Monatskosten für übliche Atenolol- und Metoprolol-Dosen zwischen 12 und 28 Franken).

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Kommentar

Nebivolol senkt bei Personen mit arterieller Hypertonie den Blutdruck vergleichbar gut wie andere Betablocker. Von allen bisher verfügbaren Betablockern ist es derjenige mit der höchsten b1-Selektivität. Damit ist die Erwartung gerechtfertigt, Nebivolol werde in der Regel nicht zu einer bronchialen Obstruktion oder zu einer peripheren Vasokonstriktion führen. Zusätzlich hat Nebivolol das Potential, kardiovaskulären Komplikationen über eine Verbesserung der Endothelfunktion mit Verstärkung der körpereigenen Stickoxyd-Freisetzung (und peripherer Vasodilatation) vorzubeugen. Ob und in welchem Ausmass diese zusätzliche Wirkung klinische Vorteile bewirkt, ist noch nicht bekannt. Da Nebivolol die linksventrikuläre Funktion nicht ungünstig beeinflusst, kann es als Kandidat für die Betablockerbehandlung der Herzinsuffizienz angesehen werden. Auch in dieser Hinsicht ist es jedoch zur Zeit erst rudimentär dokumentiert.

Zur umfassenden Rechtfertigung des vergleichsweise höheren Preises von Nebivolol fehlen somit noch Daten über den tatsächlichen langfristigen Nutzen in der Verhütung von Gefässkomplikationen bei arterieller Hypertonie. Daten aus umfangreicheren (noch laufenden) Untersuchungen werden erlauben, die Bedeutung dieser Substanz und ihre Langzeitanwendung fundierter zu werten.

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Literatur

  1. Stoleru L et al. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: 183-90
  2. Bowman AJ et al. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 199-204
  3. van Bortel LM, van Baak MA. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6: 239-47
  4. Fogari R et al. J Hum Hypertens 1997; 11: 753-7
  5. van Peer A et al. Drug Invest 1991; 3 (Suppl 1): 25-30
  6. van Nueten L et al. J Hum Hypertens 1998; 12: 135-40
  7. Uhlir O et al. Drug Invest 1991; 3 (Suppl 1): 107-10
  8. van Nueten L et al. J Hum Hypertens 1997; 11: 813-9
  9. McNeely W, Goa KL. Drugs 1999; 57: 633-51
  10. van Nueten L et al. Am J Ther 1998; 5: 237-43
  11. Lacourciere Y et al. Am J Hypertens 1994; 7: 137-45
  12. Goldstein M et al. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: 253-8
  13. Ruf G et al. Int J Cardiol 1994; 43: 279-85
  14. Wisenbaugh T et al. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 1094-1100
  15. Heinroth KM et al. Dtsch Med Wochenschr 1999; 124: 1230-4
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Standpunkte und Meinungen

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Nebivolol (29. November 2000)
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