Pharma-Kritik

Oseltamivir

Peter Ritzmann
pharma-kritik Jahrgang 22, Nummer 06, PK298
Redaktionsschluss: 7. Dezember 2000
DOI: https://doi.org/10.37667/pk.2000.298

Einleitung

Oseltamivir (Tamiflu®) ist der zweite Neuraminidasehemmer, der zur Behandlung der Influenza A und B empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Wie Zanamivir (Relenza®)(1) hemmt der aktive Metabolit von Oseltamivir die Neuraminidase von Influenzaviren. Dieses virale Enzym spielt bei der Freisetzung von neugebildeten Influenzaviren und bei deren Eindringen in Epithelzellen des Respirationstraktes eine wichtige Rolle.

Die Struktur des aktiven Oseltamivir-Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) wurde wie auch diejenige von Zanamivir direkt von der Sialinsäure abgeleitet. Beide Substanzen binden sich selektiv an die Neuraminidase aller untersuchter Influenzastämme.(lit)

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Pharmakokinetik

Oseltamivir wird nach oraler Verabreichung rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Es ist ein "Prodrug", das in der Leber durch Ester-Hydrolyse in den aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) übergeführt wird. Dieser erreicht 4 bis 5 Stunden nach der Verabreichung maximale Plasmakonzentrationen. Die biologische Verfügbarkeit der aktiven Substanz beträgt etwa 80% der oral eingenommenen Oseltamivir-Dosis. Gemäss den bisherigen Erkenntnissen sind interindividuelle Unterschiede relativ gering und auch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme scheint die Bioverfügbarkeit nicht wesentlich zu beeinflussen.

Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten knapp 2 Stunden. Nach oraler Einnahme dauern Resorption von Oseltamivir und Umwandlung in den aktiven Metaboliten aber länger als die Elimination, weshalb eine scheinbare Plasma-Halbwertszeit von 7 bis 8 Stunden resultiert.

Die Ausscheidung des aktiven Metaboliten erfolgt in unveränderter Form über die Nieren, wobei auch eine aktive tubuläre Sekretion stattfindet. Bei Personen über 65 Jahren werden etwa 25% höhere Plasmaspiegel gemessen. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Einnahme von Probenecid (Benemid®, in der Schweiz nicht mehr erhältlich) sind die Spiegel um ein Mehrfaches erhöht.(lit)

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Klinische Studien

In einer Studie wurde 80 ungeimpften Freiwilligen eine infektiöse Dosis eines Influenza-A-Stamms (H1N1/Texas/36/91) intranasal inokuliert und 28 Stunden später eine Behandlung begonnen mit Placebo oder Oseltamivir in verschiedenen Dosierungen (20 mg, 100 mg, 200 mg 2mal oder 200 mg einmal täglich). Bei den 69 Personen mit virologisch dokumentierter Infektion war unter der aktiven Behandlung die messbare Viren-Ausscheidung signifikant reduziert (mediane Dauer von 58 gegenüber 107 Stunden). Der Unterschied in den miterfassten Symptomscores war grenzwertig signifikant. Eine Dosisabhängigkeit konnte nicht nachgewiesen werden, die Zahl der Untersuchten war dazu aber wohl zu klein.(4)

Bisher wurden zwei Doppelblindstudien vollumfänglich publiziert, in denen die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Behandlung von natürlich erworbenen Grippeerkrankungen untersucht wurde. Beide Studien wurden nach dem gleichen Protokoll durchgeführt, die eine in Europa, Kanada und Hongkong ("europäische Studie"),(5) die andere in den USA ("amerikanische Studie").(6)
Untersucht wurden Patientinnen und Patienten mit einer grippalen Erkrankung von weniger als 36 Stunden Dauer mit Fieber über 38°C und mindestens einem respiratorischen und einem allgemeinen Symptom. Oseltamivir (2mal täglich 75 mg oder 150 mg) wurde mit Placebo verglichen. Als primärer Endpunkt der Studien galt der Zeitpunkt, zu dem nur noch leichte oder gar keine Grippesymptome mehr feststellbar waren. In der einen Studie wurde bei 67% von 726 Personen eine Influenzainfektion dokumentiert, in der anderen bei 60% von 629 Personen (über 90% Influenza A). Bei diesen Kranken mit virologischem Influenzanachweis war die Zeit bis zum Verschwinden der Symptome signifikant verkürzt: In der "europäischen Studie" dauerte die Krankheit unter Placebo 117 Stunden, unter der niedrigeren Oseltamivir-Dosis 87 und unter der höheren Dosis 82 Stunden (Medianwerte). In der "amerikanischen Studie" betrugen die entsprechenden Werte 103 (Placebo), 72 (niedrige Dosis) und 70 Stunden (höhere Dosis). Oseltamivir ergibt also sowohl mit der höheren als auch mit der niedrigeren Dosis eine Verkürzung der Erkrankung um knapp anderthalb Tage. Werden auch die Personen ohne dokumentierte Influenzainfektion berücksichtigt, so sind die Unterschiede geringer, aber noch statistisch signifikant. Der Gebrauch von Paracetamol (z.B. Panadol®) und von Antibiotika war tendenziell in den aktiv behandelten Gruppen geringer, die Unterschiede erreichen lediglich für Antibiotika in der "amerikanischen Studie" statistische Signifikanz.(6) Eine Subgruppenanalyse in der "europäischen Studie" zeigt, dass die Wirkung besser war, wenn die Behandlung weniger als 24 Stunden nach den ersten Symptomen begonnen wurde (die Zahlen für die später Behandelten werden nicht gegeben).(5)

Gemäss Firmenangaben wurden ferner zwei kleinere placebokontrollierte Studien mit Oseltamivir bei grippekranken Kindern und Personen mit Herz- oder Lungenkrankheiten durchgeführt. In beiden Studien fand sich eine signifikante Reduktion der Krankheitsdauer bei dokumentierter Influenza-Infektion. Bei den Kindern waren auch Mittelohrentzündungen signifikant seltener. Es werden keine Zahlen zur Wirkung bei allen Behandelten angegeben. Dieser dürfte wohl statistisch nicht signifikant gewesen sein.

Die Wirksamkeit von Oseltamivir als Influenzaprophylaxe wurde in zwei randomisierten Studien untersucht. Dabei wurden in mehreren amerikanischen Zentren insgesamt 1559 ungeimpfte Erwachsene für sechs Wochen während der Grippezeit mit Oseltamivir (75 mg ein oder zweimal täglich) oder Placebo behandelt. Die Anzahl virologisch dokumentierter Influenza-Erkrankungen wurde von 5% auf 1% vermindert (statistisch signifikant); 29 Personen mussten behandelt werden, um einen Grippefall zu verhindern ("Number Needed to Treat", NNT).(7)

In einer kleineren, ebenfalls noch nicht in den Einzelheiten veröffentlichten Studie wurde eine sechswöchige Oseltamivir-Prophylaxe bei gut 500 Bewohnerinnen und Bewohnern von Alters- und Pflegeheimen durchgeführt. 80% der Behandelten waren geimpft. Die Zahl dokumentierter Grippeerkrankungen war mit 1% gegenüber 9% unter Placebo wiederum signifikant vermindert. Die hier errechnete NNT von 12 ist mit Vorsicht zu geniessen, da sie auf insgesamt nur 13 Fällen beruht.

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Unerwünschte Wirkungen

Oseltamivir verursacht recht häufig Brechreiz und Erbrechen (Brechreiz bei 10 bis 20%, Erbrechen bei 5 bis 10% der Behandelten). Dies hat sich sowohl in den Behandlungs- als auch den Prophylaxestudien gezeigt. Andere unerwünschte Symptome (vor allem Kopfschmerzen) sind unter Oseltamivir und Placebo ähnlich häufig.

Gemäss der Statistik der kanadischen Gesundheitsbehörden wurden zwischen Dezember 1999 und Juni 2000 unter Oseltamivir acht Fälle von bedeutsamen unerwünschten Wirkungen beobachtet. Diese Fälle, je zwei von Pneumonie, Leber- und Nierenversagen, eine Pankreatitis und eine anaphylaktische Reaktion stehen jedoch nicht in einem eindeutigen Zusammenhang mit Oseltamivir.(8)

Praktisch keine Daten existieren zu der Frage, ob die Behandlung mit Neuraminidasehemmern die Immunitätslage bei den Behandelten und in der Bevölkerung verändern wird. In den beiden grösseren Therapiestudien ist jedoch der Anstieg der Hämagglutinin-Antikörper durch die Behandlung nicht beeinträchtigt worden (Einzelheiten fehlen). Erfahrungen bezüglich der Entwicklung resistenter Influenzaviren sind bisher nicht vorhanden.

Interaktionen

Ausser der bereits erwähnten Interaktion mit Probenecid sind keine klinisch bedeutsamen Interaktionen bekannt.(lit)

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Dosierung/Verabreichung/Kosten

Oseltamivir (Tamiflu®) ist als Kapseln zu 75 mg erhältlich und rezeptpflichtig. Zur Behandlung einer akuten Grippeerkrankung sollen für 5 Tage 2mal täglich 75 mg eingenommen werden. Um die Verträglichkeit zu verbessern, wird eine Einnahme mit den Mahlzeiten empfohlen. Die Behandlung soll so rasch wie möglich (am 1. oder 2. Tag nach Auftreten der ersten Symptome) begonnen werden. Das Präparat ist bisher nicht zur Grippeprophylaxe (und in der EU bisher auch nicht zur Grippebehandlung) zugelassen. Die Sicherheit der Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen sowie bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht genügend dokumentiert. Eine Originalpackung (10 Kapseln) reicht für die empfohlene Behandlungsdauer von 5 Tagen und kostet CHF 86.40. Zanamivir (Relenza®) kostet annähernd so viel (CHF 78.55), eine Influenzaimpfung jedoch nur zwischen 10 und 20 Franken.

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Kommentar

Dass Neuraminidasehemmer bei Infektionen mit Influenza-A-Viren zu einer Verkürzung der Krankheitsdauer führen können, kann heute als genügend dokumentiert gelten. Der Effekt ist vergleichsweise klein (1 bis 2 Tage) und hängt wesentlich von einem frühzeitigen Therapiebeginn ab. Es hat sicher keinen Sinn, eine Behandlung mehr als 36 Stunden nach Symptombeginn zu starten. Wenn man auf die Erfahrungen der kontrollierten Studien abstellt, werden auch in der Grippe-Hochsaison bei einer relativ strengen Indikationsstellung etwa 40% an anderen Viren Erkrankte mitbehandelt, die überhaupt keinen Nutzen von der Behandlung haben. Das "verdünnt" den Nutzen, während die unerwünschten Wirkungen bleiben. Momentan sind in der Praxis keine genügend zuverlässigen Schnelltests verfügbar, die eine Eingrenzung der Behandlung auf wirkliche Influenza-Fälle zuliessen. Ob die Neuraminidasehemmer in der Zukunft einen Platz finden werden bei der Behandlung der Risikopersonen, welche durch die Grippe am stärksten gefährdet sind, ist heute noch nicht abzuschätzen. Auf keinen Fall darf bei dieser Gruppe von Personen aber die Grippeimpfung vernachlässigt werden. Nach dem aktuellen Wissensstand gibt es keine gut definierte Gruppe von Grippekranken, denen man die Behandlung mit einem Neuraminidasehemmer wirklich empfehlen sollte.

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Literatur

  1. Gysling E. pharma-kritik 1999; 21: 5-6
  2. Gubareva LV et al. Lancet 2000; 355; 827-35
  3. He G et al. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 471-84
  4. Hayden FG et al. JAMA 1999; 282: 1240-6
  5. Nicholson KG et al. Lancet 2000; 355: 1845-50
  6. Treanor JJ et al. JAMA 2000; 283: 1016-24
  7. Hayden FG et al. N Engl J Med 1999: 341: 1336-43
  8. Macdonald L. Can Med Assoc J 2000; 163: 879-85
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 22/No. 06
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Oseltamivir (7. Dezember 2000)
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