Pharma-Kritik

Neue Influenzaimpfstoffe

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 22, Nummer 06, PK296
Redaktionsschluss: 7. November 2000
DOI: https://doi.org/10.37667/pk.2000.296
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Synopsis

Die Influenzaviren A und B führen jedes Jahr zu Erkrankungen bei 10 bis 20% der Bevölkerung. Wie in einer früheren pharma-kritik-Nummer ausführlich dargestellt,(1)
zeigen zahlreiche epidemiologische Studien, dass die parenterale Impfung gegen diese Viren erfolgreich ist. Kohorten- und Fall-Kontrollstudien lassen annehmen, dass mit der Impfung besonders bei älteren Personen die Mortalität und das Risiko von Pneumonien reduziert werden. Mehrere Untersuchungen sind auch zum Schluss gekommen, dass das Kosten-Nutzen-Verhältnis der Influenzaimpfung bei älteren Leuten in der Regel vorteilhaft ausfällt.(2)

Die Oberflächenantigene der Influenzaviren (Hämagglutinin, Neuraminidase) ändern sich ständig. Influenzaimpfstoffe müssen deshalb jedes Jahr neu verabreicht werden, damit ein Schutz gegen die veränderten Formen der Viren gewährleistet ist. Die Zusammensetzung erfolgt jeweils gemäss WHO-Empfehlungen entsprechend den zu erwartenden Virustypen. In den letzten Jahren wurde regelmässig gegen Varianten von drei Virusstämmen (A/H1N1, A/H3N2, B/Beijing) geimpft.

Neue Influenzaimpfstoffe müssen gemäss der europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) bestimmte Mindestanforderungen (siehe Tabelle 1) erfüllen, damit sie zugelassen werden. Dabei handelt es sich ausschliesslich um serologische Kriterien; randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten sind nicht verlangt.

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Virosomen

Die von den Influenzaimpfstoffen induzierte Antikörperbildung variiert beträchtlich; in Abhängigkeit vom Impfstoff, vom untersuchten Antigen und vom Alter der geimpften Individuen werden protektive Titer in sehr unterschiedlichem Ausmass erreicht. Virosomale Impfstoffe wurden entwickelt, weil man sich von diesen eine höhere immunogene Wirksamkeit verspricht.

Zur Herstellung eines virosomalen Impfstoffes wird Hämagglutinin aus dem Influenzavirus extrahiert und das Antigen in eine aus Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin gebildete Liposomenmembran inkorporiert. Die so gebildeten Virosomen weisen eine verstärkte immunogene Wirkung auf und werden auch als "immunopotentiating reconstituted influenza virosomes" (IRIV) bezeichnet. Sie können auch als Träger für andere Antigene, z.B. Malariaerregerproteine, verwendet werden.(lit)

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Parenterale Impfung

Unter den Bezeichnungen Inflexal® Berna V und Influvac® plus ist ein virosomaler Influenzaimpfstoff zur intramuskulären Injektion erhältlich.

In verschiedenen Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass mittels Liposomen verabreichtes Hämagglutinin zu einer vergleichsweise stärkeren Antikörperbildung führt.(4)

In klinischen Studien führte der von der Firma Berna entwickelte virosomale Impfstoff in mindestens ebenso hohem oder höherem Ausmass zur Antikörperbildung wie konventionelle Influenzaimpfstoffe. Im Rahmen einer randomisierten Studie erhielten rund die Hälfte von 126 Personen, die in einem Pflegeheim wohnten, diesen virosomalen Impfstoff; ungefähr gleich viele erhielten einen Ganzvirus- oder Subunit-Impfstoff. Alle Impfstoffe waren trivalent und wurden in einer Dosis intramuskulär verabreicht. Vor und 4 Wochen nach der Impfung wurden Antikörpertiter bestimmt. Mit dem virosomalen Impfstoff wurden bei 72% Geimpften protektive Titer gegen den A/H1N1- Stamm erreicht, mit den anderen beiden Impfstoffen signifikant weniger, nämlich nur bei 41%. Auch gegen den Influenza-B-Stamm ergaben sich mit dem virosomalen Impfstoff häufiger protektive Titer, während gegen den A/H3N3-Stamm alle Impfstoffe ähnlich wirkten. Es wurden keine bedeutsamen Nebenwirkungen beobachtet; die bei einem Teil der Behandelten untersuchten Antikörper gegen Phospholipide stiegen nach der Impfung nicht an.(5)

Diese Resultate konnten in einer ähnlichen, ebenfalls bei geriatrischen Kranken durchgeführten Doppelblindstudie bestätigt werden.(6)

In einer weiteren randomisierten Studie wurde der virosomale Impfstoff bei 64 Kindern und Jugendlichen mit zystischer Fibrose mit einem Subunit-Impfstoff verglichen. Protektive Titer wurden in ähnlicher Weise mit beiden Impfstoffen erreicht.(7)

Wie andere Influenzaimpfstoffe enthalten Inflexal® Berna V und Influvac® plus pro Dosis (0,5 ml) je 15 mg Hämagglutinin der drei Virusstämme; für Kinder ab 2 Jahren und Erwachsene wird empfohlen, vor der Grippesaison eine Dosis intramuskulär zu injizieren. Der Preis einer Einzelpackung beträgt CHF 18.45. Bei "Personen mit schwerer Grunderkrankung, bei welchen eine Grippe zu schweren Komplikationen führen kann, und bei über 65jährigen Personen" ist die Impfung kassenzulässig.

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Intranasale Impfung

Im Herbst 2000 wurde in der Schweiz der erste intranasal applizierbare Impfstoff gegen Influenzaviren (Nasalflu®) eingeführt. Es handelt sich dabei grundsätzlich um den gleichen virosomalen Impfstoff wie für die oben beschriebene intramuskuläre Impfung, allerdings durch die Zugabe eines weiteren Adjuvans (hitzelabiles Escherichia-coli-Toxin, HLT) ergänzt. Als Vorteil des neuen Impfstoffs wird die Induktion von sekretorischen IgA-Antikörpern im Nasen-Rachen-Raum genannt.

Gemäss Herstellerangaben lässt sich mit dem intranasalen Impfstoff im Tierversuch (beim Frettchen, Testvirus: Influenza A/H3N2) ein im Vergleich mit der intramuskulären Impfung überlegener Schutz gegen eine Infektion mit dem Testvirus erreichen.

Ebenfalls gemäss Firmenangaben wurden bisher 15 klinische Studien durchgeführt, an denen über 2000 Personen teilgenommen haben. Die Immunantwort beim Menschen wurde bei 80 erwachsenen Freiwilligen getestet: Je 20 Personen erhielten verschiedene Varianten des intranasalen Impfstoffes bzw. den intramuskulären Impfstoff. Wenn 2 intranasale Impfungen (je 7,5 mg Hämagglutinin von jedem Impfstamm + 1 mg HLT) im Abstand von einer Woche verabreicht wurden, so war der Antikörper-Anstieg demjenigen nach der intramuskulären Impfung äquivalent. Dieselbe Dosierung führte zudem zu einem gegenüber der intramuskulären Impfung signifikanten Anstieg der IgA-Antikörper im Speichel. Zytologische Untersuchungen der Nasenschleimhaut lassen vermuten, dass die Impfung mit dem HLT-Adjuvans zu einer Aktivierung der lokalen Immunabwehr führt. Die einmalige intranasale Impfung oder eine Impfung ohne zusätzliches Adjuvans (HLT) war ungenügend wirksam.(8)

In einer randomisierten (bisher erst an einem Kongress vorgestellten) Studie bei 100 Erwachsenen wurden verschiedene Hämagglutinin- bzw. HLT-Dosen intranasal mit einer intramuskulären Dosis des virosomalen Impfstoffes verglichen. Die intranasale Impfung ergab im allgemeinen gleichwertige Titeranstiege wie die injizierte Impfung; nur für den Impfstamm A/Wuhan/H3N2 ergab sich in der Gruppe, die jeweils pro Nasenloch nur 0,5 mg HLT erhielt, eine ungenügende Wirkung.

Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen Impfstoffes wurden bei jüngeren Erwachsenen (bis 60 Jahre, n=52) und älteren Leuten (über 60, n=54) verglichen. Der Impfstoff wurde im Abstand von einer Woche zweimal appliziert (je 1 Dosis zu 3,75 mg Hämagglutinin von jedem Impfstamm + 1 mg HLT in jedes Nasenloch). In beiden Gruppen wurden protektive Antikörpertiter gegen A/H1N1 bei rund 90% und gegen B/Beijing bei 50 bis 59% erreicht. Gegen A/H3N2 war dies in der Gruppe der Jüngeren bei deutlich mehr Personen der Fall (92%) als bei den Älteren (76%). Die Impfung führte auch zu einem Anstieg des Anti-HLT-Antikörpertiters.(9)

Gemäss einem Kurzbericht führte die intranasale Impfung auch bei asthmakranken Erwachsenen zu einer genügenden Immunantwort. Nach einem Bericht des Herstellers wurde die Wirksamkeit des intranasalen Impfstoffs ferner in einer offenen Studie beobachtet, wobei sich zeigte, dass geimpfte Kinder und Erwachsene seltener an Grippe erkrankten als Ungeimpfte.

Unerwünschte Wirkungen der intranasalen Impfung manifestieren sich lokal (Rhinorrhoe, Niesen, verstopfte, schmerzende Nase) und systemisch (Kopfschmerzen, vereinzelt Durchfall u.a.). Sie betreffen etwa die Hälfte der Geimpften. Die Reaktionen verlaufen in der Regel gutartig und sind von kurzer Dauer. Anhaltspunkte für eine klinisch fassbare Toxizität des Adjuvans (HLT) liegen nicht vor.

Mit Nasalflu® soll zweimal, im Abstand von einer Woche, geimpft werden. Dabei wird jeweils in jedes Nasenloch eine Dosis von 3,75 mg Hämagglutinin von jedem Impfstamm + 1 mg HLT verabreicht. Pro Person kostet dies CHF 63.20; die Impfung ist bisher nicht kassenzulässig.

Wirksamkeitskriterien für Influenzaimpfstoffe (Anforderungen der europäischen Arzneimittelbehörde

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Kommentar

Wir verfügen zwar über relativ gute "allgemeine" Daten zur Wirksamkeit der Influenzaimpfung in der Bevölkerung. In Anbetracht der unvollständigen Schutzwirkung aller Influenzaimpfstoffe ist es dagegen schwieriger, den individuellen Nutzen dieser Intervention abzuschätzen. Weitgehend unklar ist zudem, ob bestimmte Impfstoff-Typen (Spalt-, Ganz- oder Subunitimpfstoffe) vorzuziehen wären. Dies hat sich auch mit der Einführung der hier besprochenen virosomalen Impfstoffe nicht geändert. Natürlich ist anzunehmen, dass die von der europäischen Arzneimittelbehörde vorgegebenen serologischen Wirksamkeitskriterien grosso modo einer klinischen Wirksamkeit entsprechen. Viel aussagekräftiger wären jedoch randomisierte Studien, in denen klinische Endpunkte (z.B. virologisch nachgewiesene Infekte, Pneumonien) erfasst würden. Was die neue intranasale Impfung anbelangt, haben wir bisher nicht genügend Daten, die auf eine der injizierten Impfung überlegene Wirksamkeit schliessen liessen. Hingegen scheint es, lokale und systemische Nebenwirkungen seien nach der intranasalen Impfung häufiger. Für einen anderen, bisher nicht erhältlichen intranasalen Influenzaimpfstoff, der auf abgeschwächten Lebendviren beruht, liegen bereits Doppelblindstudien mit klinischen Endpunkten vor.(10,11)
Wenn der - sehr teuren - virosomal/intranasalen Alternative zukünftig ein Platz innerhalb der Influenzaprävention zukommen soll, müsste auch der virosomale Impfstoff klinisch besser dokumentiert werden.

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Literatur

  1. Stuck AE. pharma-kritik 1996; 18: 5-8
  2. Postma MJ et al. Drugs Aging 2000; 17: 217-27
  3. Poltl-Frank F et al. Clin Exp Immunol 1999; 117: 496-503
  4. Gregoriadis G et al. Vaccine 1992; 10: 747-53
  5. Glück R et al. Lancet 1994; 344: 160-3
  6. Conne P et al. Vaccine 1997; 15: 1675-9
  7. Schaad UB et al. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1163-7
  8. Glück U et al. J Virol 1999; 73: 7780-6
  9. Glück R et al. J Infect Dis 2000; 181: 1129-32
  10. Belshe RB et al. N Engl J Med 1998; 338: 1405-12
  11. Nichol KL et al. JAMA 1999; 282: 137-44
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 22/No. 06
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