Pharma-Kritik

Rofecoxib

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 21, Nummer 01, PK291
Redaktionsschluss: 20. August 1999
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Synopsis

Rofecoxib (Vioxx®) ist ein neuer nicht-steroidaler Entzündungshemmer, der zur Behandlung von Arthrosen empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Rofecoxib hemmt wie andere Antirheumatika die Prostaglandinsynthese, indem es das für die Bildung von Prostaglandinen wesentliche Enzym, die Zyklooxygenase, hemmt. Wie das vor kurzem eingeführte Celecoxib (Celebrex®) zeichnet es sich aber dadurch aus, dass es von den bisher bekannten Zyklooxygenase-Isoformen nur den Typ 2 (COX-2) hemmt. COX-2 ist diejenige Zyklooxygenase, die wahrscheinlich in erster Linie für die Synthese von Prostaglandinen verantwortlich ist, die Entzündung, Schmerzen und Fieber vermitteln. Die COX-1-Isoform ist unter anderem für den Schutz der Magenschleimhaut von Bedeutung und wird von den bisher bekannnten nicht-steroidalen Entzündungshemmern ebenfalls gehemmt. Für Rofecoxib ist wie für Celecoxib charakteristisch, dass die ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung (COX-2-abhängig) ohne gleichzeitige Plättchenaggregationshemmung (COX-1-abhängig) zustandekommt.

Rofecoxib, ein Methylsulfonylphenyl-Derivat, hat wie Celecoxib eine Dreiringstruktur und ist ebenfalls praktisch nicht wasserlöslich.

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Pharmakokinetik

Rofecoxib wird nach oraler Aufnahme gut resorbiert und erreicht in 2 bis 3 Stunden (Medianwert) maximale Plasmaspiegel. Diese werden bei gleichzeitiger Aufnahme fettreicher Nahrung verzögert - erst nach etwa 4 bis 5 Stunden - erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit üblicher therapeutischer Dosen beträgt über 90%. Bei regelmässiger Verabreichung von Rofecoxib erreichen die Plasmaspiegel nach etwa 4 Tagen ein Fliessgleichgewicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt durchschnittlich 17 Stunden. Rofecoxib wird in der Leber extensiv enzymatisch metabolisiert, wobei die Zytochrome eine untergeordnete Rolle spielen. Die wichtigsten Metaboliten sind kaum aktiv oder ganz inaktiv; diese werden im Urin ausgeschieden. Im Stuhl finden sich 14% unverändertes Rofecoxib. Personen über 65 Jahre haben höhere Plasmaspiegel als jüngere Leute; es empfiehlt sich, bei älteren Personen mit der niedrigsten empfohlenen Dosis zu beginnen.

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Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Rofecoxib ist bisher vorwiegend bei Personen mit Arthrose-bedingten Schmerzen dokumentiert worden. Es liegen aber auch Studien zur Wirksamkeit bei Schmerzen nach Zahnoperationen sowie bei Dysmenorrhoe vor.


Arthrose

Keine der im folgenden beschriebenen Studien ist bisher detailliert veröffentlicht worden; die hier genannten Einzelheiten beruhen im wesentlichen auf Abstracts bzw. auf den Angaben der Herstellerfirma. Die antirheumatische Wirksamkeit wurde in allen diesen Studien anhand einer visuellen Analogskala zur Beurteilung der Schmerzen beim Gehen auf ebener Strecke sowie mit einer Gesamtbeurteilung durch die Behandelten und ihre Ärzte erfasst.

In einer sechs Wochen dauernden, placebokontrollierten Dosisfindungsstudie bei 672 Personen mit Knie- oder Hüftgelenksarthrose war Rofecoxib im Dosisbereich zwischen 12,5 und 50 mg/Tag gut gegen die Arthroseschmerzen wirksam.(1) Bei einem Teil der Kranken wurde diese Studie doppelblind bis zu sechs Monaten weitergeführt, wobei jedoch alle aktiv (mit Rofecoxib oder Diclofenac) behandelt wurden. Auch während dieser Phase der Studie war Rofecoxib gut wirksam.(2) In einer sechswöchigen Doppelblindstudie wurde Rofecoxib (einmal täglich 12,5 oder 25 mg) mit Ibuprofen (Brufen® u.a., 3mal 800 mg/Tag) und Placebo verglichen. Insgesamt nahmen 736 Personen daran teil, die an einer Knie- oder Hüftgelenksarthrose litten. Die anhand der Analogskala erfassten Schmerzen beim Gehen auf ebener Strecke wurden mit den verschiedenen aktiven Behandlungen vergleichbar und signifikant besser als mit Placebo reduziert.(3) Über einen weiteren Doppelblindvergleich mit Ibuprofen, nach demselben Protokoll, wurde im Juni 1999 an einem Kongress berichtet; das Resultat war identisch.

Mit Diclofenac (Voltaren® u.a.) wurde Rofecoxib in längeren Studien verglichen: Eine 26 Wochen dauernde Doppelblindstudie diente dem Vergleich mit 784 Personen mit einer Arthrose des Knie- oder Hüftgelenks erhielten einmal täglich 12,5 oder 25 mg Rofecoxib oder 3mal täglich 50 mg Diclofenac. Wiederum wurden in erster Linie die Gehschmerzen mittels Analogskala erfasst; die beiden Rofecoxib-Dosen waren ungefähr gleich und annähernd so wirksam wie Diclofenac (kein signifikanter Unterschied). Die Wirkung blieb über die ganze Studiendauer erhalten.(4) Analoge Resultate ergaben sich gemäss einem Kongressbericht in einer gleichartigen Studie, die jedoch während eines ganzen Jahres doppelblind geführt wurde.

Speziell bei alten Leuten wurde Rofecoxib (12,5 oder 25 mg täglich) mit Nabumeton (Balmox®, 1500 mg/Tag) und mit Placebo verglichen. 341 Personen im Alter von 80 und mehr Jahren und mit einer Arthrose des Hüft- oder Kniegelenks wurden während sechs Wochen behandelt. Die Wirkung wurde u.a. anhand einer Fünfpunkteskala zur Gesamtbeurteilung des Krankheitszustandes erfasst. Die verschiedenen aktiven Therapien waren alle ähnlich wirksam und signifikant besser als das Placebo.

Mit Celecoxib, Meloxicam (Mobicox®, Zilutrol®) oder Paracetamol (Panadol® u.a.) ist Rofecoxib bisher nicht verglichen worden.


Akute Schmerzen

In den USA ist Rofecoxib auch zur Behandlung von Dysmenorrhoe und von akuten Schmerzen bei Erwachsenen zugelassen. In einer Doppelblindstudie wurde die Wirkung von Rofecoxib bei Schmerzen nach einer Zahnextraktion untersucht. Rofecoxib war hier in einer Dosis von 50 mg ähnlich wirksam wie 400 mg Ibuprofen, wobei die Rofecoxib-Wirkung länger anhielt.(5)
In einer täglichen Dosis von 25 bis 50 mg war Rofecoxib bei Dysmenorrhoe ähnlich wirksam wie zweimal täglich 550 mg Naproxen-Natrium (Apranax®).(lit)

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Unerwünschte Wirkungen

Gemäss den aus den oben erwähnten Studienabstracts ersichtlichen summarischen Daten verursacht Rofecoxib gesamthaft etwa gleich häufig unerwünschte Wirkungen wie die Vergleichssubstanzen (Diclofenac, Ibuprofen, Nabumeton).(3,4)

Gemäss einer Zusammenstellung der Herstellerfirma sind gastrointestinale Symptome unter üblichen therapeutischen Rofecoxib-Dosen vergleichsweise selten: Durchfall, Brechreiz, Magenbrennen, Oberbauchbeschwerden und Dyspepsie wurden von je 3,5 bis 6,5% der Behandelten beobachtet. Dieselben Beschwerden waren unter Placebo noch etwas seltener, unter Ibuprofen dagegen etwas häufiger (4,7 bis 9,2% der Behandelten). Neben den Magen-Darm-Symptomen werden nicht selten Ödeme und erhöhter Blutdruck festgestellt.

Um die (häufig asymptomatischen) gastroduodenalen Ulzera genauer zu erfassen, sind zwei doppelblinde Endoskopiestudien bei Personen mit Arthrose durchgeführt worden. 1516 Personen erhielten während 24 Wochen Rofecoxib (25 oder 50 mg/Tag), Ibuprofen (3mal 800 mg/Tag) oder (nur während 16 Wochen) Placebo. Nach 24 Wochen betrug die kumulative Inzidenz gastroduodenaler Ulzera unter täglich 25 mg Rofecoxib knapp 10%, unter Ibuprofen aber 46% der Behandelten. (Nach 12 Wochen betrug der entsprechende Placebo-Wert 7%.)(7)

Gemäss einer Zusammenfassung der Daten von acht Arthrosestudien traten bei insgesamt 5435 Behandelten 55 Fälle von klinisch bedeutsamen Ulzera, Perforationen oder Blutungen im oberen Magen-Darmtrakt auf. Die kumulative Inzidenz dieser Komplikationen betrug für Rofecoxib 1,5% und für die anderen nicht-steroidalen Entzündungshemmer 2,7% innerhalb eines Jahres.(8)
In welchem Ausmass sich diese Daten auf die allgemeine Bevölkerung übertragen lassen, ist nicht klar, da Personen mit manifesten gastroduodenalen Risiken nicht in die Studien aufgenommen wurden.

Im Gegensatz zu älteren nicht-steroidalen Entzündungshemmern hemmt Rofecoxib (wie Celecoxib) die Thrombozytenaggregation nicht. Dagegen sind - wie bei anderen Antirheumatika - Einzelfälle von renaler Toxizität und von Transaminase-Erhöhungen beobachtet worden.


Interaktionen

Wenn Rofecoxib mit Antazida zusammen verabreicht wird, finden sich um etwa 20% niedrigere Plasma-Spitzenspiegel. Die Zytochrome spielen eine untergeordnete Rolle in der Biotransformation von Rofecoxib. Dennoch kann ein starker Enzyminduktor wie Rifampicin (Rimactan® u.a.) zu einer deutlichen Abnahme der Rofecoxib-Plasmaspiegel führen. Wie bei anderen nicht-steroidalen Entzündungshemmern ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Methotrexat und oralen Antikoagulantien Vorsicht angezeigt; klinisch relevante Veränderungen einer oralen Antikoagulation wurden aber bisher nicht beobachtet. Die Wirksamkeit von Antihypertensiva kann durch Rofecoxib (wie durch andere Entzündungshemmer) beeinträchtigt werden.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Rofecoxib (Vioxx®) ist als Tabletten zu 12,5 mg und zu 25 mg sowie als Suspension zu 12,5 mg/5 ml und zu 25 mg/5 ml erhältlich. Es ist rezeptpflichtig und kassenzulässig. Die normale Dosierung beträgt 12,5 mg täglich; die Tagesdosis kann auf 25 mg gesteigert werden. Bei Leber- und Nierenerkrankungen sowie bei Antikoagulierten ist mindestens initial eine engmaschige Kontrolle zu empfehlen. Kinder, Jugendliche bis zu 18 Jahren sowie schwangere und stillende Frauen sollten nicht mit Rofecoxib behandelt werden, da die Verträglichkeit des Medikamentes bei diesen Personengruppen nicht dokumentiert ist.

Eine Behandlung mit Rofecoxib (12,5 mg/Tag) kostet bei Verwendung von Tabletten aus der grösseren Packung CHF 83.40 pro Monat und ist damit um etwa 30 Franken teurer als die Behandlung mit Celecoxib (Celebrex®, 2mal 100 mg/Tag). Der Preis der höheren Rofecoxib-Dosis ist identisch («flat price»). Die Tabletten haben keine Teilkerbe, lassen sich jedoch ohne grosse Mühe halbieren. Ältere, als Generika erhältliche Antirheumatika sind mit Monatskosten zwischen 30 und 60 Franken im Durchschnitt billiger.

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Kommentar

Mit Rofecoxib steht bereits das zweite «Super-Aspirin» zur Verfügung. Ich verknüpfe einige Hoffnungen mit diesen Substanzen. Die erste, wichtigste Hoffnung ist natürlich, dass die Praxis die gute Verträglichkeit bestätigen wird, die sich aufgrund der Studien annehmen lässt. Erst wenn Rofecoxib und Celecoxib längere Zeit bei einer grossen Zahl von Personen eingesetzt worden sind, wird man sich dazu ein Urteil bilden können. Dasselbe gilt für die relative Wirksamkeit dieser Substanzen; Rofecoxib wurde meiner Meinung nach doch recht schematisch auf seine antirheumatische Aktivität geprüft. Eigenartig mutet an, dass die höhere Rofecoxibdosis (25 mg) in der Regel nicht wirksamer ist als die niedrigere Dosis.

Zu hoffen ist sodann, dass sich der Wettbewerb um den Antirheumatika-Markt preissenkend auswirken wird. Noch sind ja die älteren Antirheumatika wie Ibuprofen oder Diclofenac in der Regel die Mittel der Wahl. Da wäre es doch wirklich gut, wenn die relativ hohen Preise dieser Präparate etwas gesenkt würden.

Schliesslich möchte ich auch hoffen, dass zukünftig für Rofecoxib eine bessere Präparate-Monographie verfügbar sein wird. Was zur Zeit in deutscher Sprache offeriert wird, ist eine holprige und ungenügend durchkorrigierte Übersetzung aus dem Englischen, einer Weltfirma unwürdig.

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Literatur

  1. Ehrich E et al. Arthritis Rheum 1997; 40 (Suppl): 330
  2. Ehrich E et al. Rheumatol Europe 1998; 27 (Suppl 2): 198
  3. Saag K et al. Arthritis Rheum 1998; 41 (Suppl): 984
  4. Cannon G et al. Arthritis Rheum 1998; 41 (Suppl): 983
  5. Morrison BW et al. Clin Ther 1999; 21: 943-53
  6. Daniels S et al. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 118
  7. Laine L et al. Gastroenterology 1999; 116: A229
  8. Langman M et al. Gastroenterology 1999; 116: A232
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Standpunkte und Meinungen

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