Nesiritid

Nesiritid (Noratak®) wird zur Behandlung der akuten Dekompensation einer Herzinsuffizienz empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Natriuretische Peptide spielen eine wichtige Rolle bei der Herzinsuffizienz. Beim Menschen sind drei Typen identifiziert: der Typ A (ANP, «atrial natriuretic peptide»), der Typ B (BNP, «brain natriuretic peptide»), der erstmals im Schweinehirn entdeckt wurde, sowie der Typ C (CNP). Nesiritid ist die rekombinante Form von BNP, wobei es dieselbe Sequenz von 32 Aminosäuren aufweist wie das endogene BNP, das von den Ventrikeln sezerniert wird und bei Herzinsuffizienz in erhöhter Konzentration vorhanden ist. Nesiritid hat, indem es in der glatten Gefässmuskululatur die Konzentration von zyklischem Guanosin- Monophosphat (cGMP) erhöht, gefässerweiternde Eigenschaften, was bei Herzinsuffizienz mit einer Senkung von Vor- und Nachlast und einer Zunahme des Herz-Minuten-Volumens einhergeht. Ferner bewirkt Nesiritid eine verstärkte Natrium- und Wasserausscheidung und scheint auch die neurohumorale Aktivität (Renin-Angiotensin-System u.a.) zu bremsen, die bei Herzinsuffizienz verstärkt ist. Hingegen übt Nesiritid keine direkte inotrope Wirkung aus.(1-3)

Pharmakokinetik

Nesiritid wird intravenös verabreicht und mit einer Halbwertszeit von 2 Minuten vom Plasma ins Gewebe verteilt. Die Elimination findet über drei Wege statt: ein Teil wird in die Zellen aufgenommen und über eine Proteolyse abgebaut, ein zweiter Teil wird durch Endopeptidasen hydrolysiert, die sich an den Gefässwänden finden, und der Rest wird renal filtriert. Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 18 und 22 Minuten. Die pharmakologische Wirkung hält aber länger an. Bei Niereninsuffizienz ändert sich die Pharmakokinetik nicht nennenswert. (1-3)

Klinische Studien

Bisher wurden über 1200 Kranke in klinischen Studien mit Nesiritid behandelt. Es handelte sich um Patienten und Patientinnen mit einer Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium II bis IV, die wegen einer Dekompensation hospitalisiert wurden. In etwa 60% der Fälle wurde Nesiritid mindestens 24 Stunden lang und in 40% zwischen 24 bis 48 Stunden lang infundiert.

Neben den Studienmedikamenten konnten jeweils nach Bedarf Diuretika oder andere kardiovaskuläre Mittel dazugegeben werden.(3,4)

In zwei Doppelblindstudien wurde gezeigt, dass Nesiritid im Vergleich zu Placebo den Druck in den Lungenkapillaren und -arterien sowie den systolischen Blutdruck signifikant senkt und zu einer entsprechenden Zunahme des Herz-Minuten- Volumens führt; die Herzfrequenz blieb praktisch unverändert. (5,6)

Eine der Publikationen berichtete zudem von 305 Personen, die man in drei Gruppen aufgeteilt hatte: die ersten beiden erhielten Nesiritid (0,015 oder 0,03 µg/kg/min), die Kranken der dritten Gruppe wurden mit einer herkömmlichen Substanz wie zum Beispiel Dobutamin (Dobutrex®), Milrinon (Corotrop®) oder Nitroglycerin (Perlinganit® u.a.) behandelt. Welche Nesiritid- Dosis zum Einsatz kam, wurde geheim gehalten (doppelblind), ansonsten war die Studie offen geführt. In rund 70% der Fälle dauerte die Therapie ein oder zwei Tage. In allen drei Gruppen besserten sich Dyspnoe, Müdigkeit und Allgemeinzustand gleichermassen.(6)

In einer anderen Studie infundierte man 489 Kranken doppelblind Nesiritid, Nitroglycerin oder Placebo; nach drei Stunden wurden die Placebobehandelten ebenfalls der Nesiritid- oder Nitroglycerin-Gruppe zugeordnet. In der Nesiritid-Gruppe gab es Personen, bei denen die Dosis fix war (0,01 µg/kg/min), und solche, bei denen sie gemäss hämodynamischer Situation angepasst wurde (bis 0,03 µg/kg/min). Auch bei allen Nitroglycerin- Behandelten wurde die Dosis titriert. Etwa die Hälfte des Studienkollektivs wurde mit Hilfe eines Rechtsherzkatheters überwacht. Als Begleitmedikamente setzte man in der Nesiritid- Gruppe häufiger Dobutamin und Dopamin, in der Nitroglycerin- Gruppe häufiger Diuretika ein. Nach 24 Stunden, was ungefähr der medianen Infusionsdauer entsprach, waren unter Nesiritid der systolische Blutdruck um 8,7 mm Hg und der Lungenkapillardruck («pulmonary capillary wedge pressure») um 8,2 mm Hg gesunken; unter Nitroglycerin betrugen diese Werte 8,1 bzw. 6,3 mm Hg. Die Linderung der Dyspnoe wurde in beiden Gruppen als gleich empfunden, während sich bei der Verbesserung des Allgemeinzustandes Nesiritid als minim überlegen erwies. Die Mortalität, die nach sechs Monaten erfasst wurde, lag in der Nesiritid-Gruppe bei 25%, in der Nitroglycerin- Gruppe bei 21%.(7)

Unerwünschte Wirkungen

Nesiritid kann kardiovaskuläre Nebenwirkungen verursachen; im Vordergrund stehen Hypotonien, die zum Teil längere Zeit anhalten können. Auch Angina pectoris, Bradykardien, Vorhofflimmern und ventrikuläre Arrhythmien sind vorgekommen, waren aber nicht häufiger als bei Placebo.

Zudem klagte ein Teil der Nesiritid-Behandelten über Kopf-, Bauch- oder generalisierte Schmerzen. In den Studien beobachtete man unter Nesiritid etwas häufiger einen Anstieg des Kreatininspiegels als in den Vergleichsgruppen. Da Nesiritid ein intravenös verabreichtes Polypeptid ist, können allergische Reaktionen nicht ausgeschlossen werden.

Interaktionen

Es sind keine Interaktionen dokumentiert. Allerdings erscheint Vorsicht geraten in Kombination mit anderen Substanzen, die den Blutdruck stark senken können (z.B. ACE-Hemmer).

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Nesiritid (Noratak®) wird als Pulver in einer Durchstichflasche mit 1,5 mg Wirkstoff angeboten. Initial soll eine Bolusinjektion von 2 µg/kg verabreicht werden, gefolgt von einer Dauerinfusion zu 0,01 µg/kg/min. Die Dosis soll entsprechend der Hämodynamik und dem Zustand der behandelten Person angepasst werden, wobei als maximale Infusionsmenge 0,03 µg/kg/min gelten. Nesiritid ist kontraindiziert bei kardiogenem Schock, bei einem systolischen Blutdruck unter 90 mm Hg und in Situationen, bei denen eine starke Vasodilatation unerwünscht ist (zum Beispiel wenn das Herz-Minuten-Volumen von einem adäquaten venösen Rückfluss abhängt).

Bei schwangeren und stillenden Frauen sowie bei Personen unter 18 Jahren ist die Anwendung von Nesiritid nicht geprüft. Der Preis des Medikamentes ist nicht veröffentlicht; laut Herstellerfirma soll 1 Fläschchen (und damit der ungefähre Tagespreis) etwa 620 Franken kosten. Nitrate sind zehn- bis zwanzigmal billiger. Dobutamin kostet 72 Franken, Milrinon 310 Franken pro Tag.

Literatur

1. 1) Vichiendilokkul A et al. Ann Pharmacother 2003; 37: 247-58
2. 2) Keating GM, Goa KL. Drugs 2003; 63: 47-70
3. 3) http://www.fda.gov/cder/foi/label/2001/20920lbl.pdf
4. 4) Burger AJ, Silver MA. Lancet 2003; 362: 998
5. 5) Mills RM et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 155-62
6. 6) Colucci WS et al. N Engl J Med 2000; 343: 246-53
7. 7) Publication Committee for the VMAC Investigators. JAMA 2002; 287: 1531-40

Standpunkte und Meinungen

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