Nebenwirkungen aktuell

ACICLOVIR

Aciclovir besitzt eine zuverlässige Wirkung gegen Herpesviren. Das Medikament wird heute häufig auch bei immunkompetenten Personen mit Varizella- Zoster-Infekten eingesetzt. Folgende Artikel bieten vertiefte Information zu Aciclovir:
Passweg J. pharma-kritik 1991; 13: 85-8
Whitley RJ, Gnann JW. N Engl J Med 1992; 327: 782-9
Markenname: Zovirax®

Niereninsuffizienz, neuropsychiatrische Symptome

Ein 48jähriger Mann wurde wegen eines disseminierten Herpes zoster mit Aciclovir intravenös (1000 mg alle 8 Stunden) behandelt. Er entwickelte einen Schwächezustand mit Sprachstörungen, Schwindel, Nystagmus, Ataxie und Brechreiz/Erbrechen sowie einen deutlichen Anstieg der Plasmakreatininwerte. Nach einer Aciclovir-Gesamtdosis von 5 g wurde das Medikament abgesetzt, die Symptomatik zeigte jedoch eine weitere Progression, die Aciclovir- Plasmaspiegel waren weit über dem therapeutischen Bereich. Erst nach einer Hämodialyse-Behandlung kam es zur Besserung. Nach acht Spitaltagen konnte der Patient entlassen werden; spätere Kontrollen zeigten eine normale Nierenfunktion.
Krieble BF et al. Am J Med Sci 1993; 305: 36-9

Bei einer 77jährigen Frau, die wegen Zoster ophthalmicus mit Aciclovir intravenös behandelt wurde (3000 mg/Tag), traten nach zwei Behandlungstagen verschiedene neurologische Anomalien (Myoklonus, Dysarthrie, abnorme Reflexe) auf. Das Bewusstsein der Patientin war getrübt, im EEG fanden sich generalisierte Störungen. Ausserdem wurde ein stark erhöhtes Plasmakreatinin festgestellt. Trotz Absetzen des Medikamentes verschlechterte sich der Zustand der Frau zunächst noch weiter, ihr Aciclovir-Plasmaspiegel war extrem hoch. Erst nach etwa sechs Tagen bildeten sich die neuropsychiatrischen Symptome zurück, nach 10 Tagen waren auch die Nierenwerte wieder normal.
Haefeli WE et al. Am J Med 1993; 94: 212-5

Manische Symptome

Ein 59jähriger Mann mit fortgeschrittener, Hämodialysebedürftiger Niereninsuffizienz wurde wegen eines Herpes zoster im Gesicht mit oralem Aciclovir behandelt. Dabei wurde eine Dosis von 15 mg/kg/Tag verwendet. Innerhalb von zwei Tagen veränderte sich das Verhalten des Patienten abrupt: er wurde unruhig, redselig, reizbar und hyperkinetisch. Eine psychiatrische Untersuchung zeigte Ideenflucht und Grössenwahn. Es fanden sich sehr hohe Aciclovir- Plasmaspiegel. Nach Absetzen von Aciclovir gingen die manischen Symptome binnen einiger Tage allmählich zurück.
Fukunishi I et al. Nephron 1994; 67: 494

Kolitis

Innerhalb von drei Tagen, während denen er wegen Herpes zoster mit oralem Aciclovir behandelt wurde, wurde ein 68jähriger Mann zunehmend obstipiert. Die Verstopfung dauerte während zwei Wochen an, schliesslich fand sich auch frisches Blut im Stuhl. Eine Koloskopie ergab entzündliche Schleimhautveränderungen in verschiedenen Dickdarmabschnitten. Der Patient wurde mit Mesalazin (z.B. Asacol®) behandelt und erholte sich in einem Monat vollständig.
Moshkowitz M et al. Am J Gastroenterol 1993; 88:2110-1

Hautblasen im Infusionsbereich

Ein 12jähriger Knabe wurde wegen Verdacht auf Herpessimplex- Enzephalitis mit Aciclovir intravenös (400 mg alle 8 Stunden) behandelt. Nach der sechsten Aciclovir- Dosis traten am rechten Arm, wo sich die Infusion befand, mehrere Hautblasen auf. Die weitere Behandlung wurde am rechten Fuss durchgeführt; schon 20 Minuten nach Infusionsbeginn bildeten sich aber auch hier Hautblasen. Eine weitere Infusion wurde speziell langsam (3 mg/ml über 2 Stunden) durchgeführt und ohne erneute Blasenbildung vertragen. Da sich der Zustand des Patienten gebessert hatte, konnte die Behandlung beendet werden. Nach 17 Spitaltagen wurde der Knabe beschwerdefrei aus dem Spital entlassen.
Buck ML et al. Ann Pharmacother 1993; 27: 1458-9

Wie diese Berichte zeigen, ist Aciclovir -- besonders bei intravenöser Verabreichung -- kein völlig problemloses Medikament. In den Fällen, wo es zu einer Niereninsuffizienz kam, wurde Aciclovir allerdings eindeutig überdosiert. Auch auf eine reichliche Flüssigkeitszufuhr (die auch bei oraler Verabreichung wichtig ist) wurde wohl nicht immer genügend geachtet. Gemäss einer neueren Übersichtsarbeit (1) sind gefährliche Nebenwirkungen bei parenteraler Behandlung nicht besonders häufig. Wichtig ist es, schon bei einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion die Aciclovir-Dosis zu reduzieren.

AMIODARON

Ein Medikament, das ungewöhnliche positive und negative Eigenschaften auf sich vereinigt. Amiodaron ist eines der wenigen Antiarrhythmika, für das ein Nutzen im Sinne einer Mortalitätssenkung nachgewiesen ist. Umfassende Informationen zu Amiodaron finden sich z.B. in:
Gill J et al. Drugs 1992; 43: 69-110
Markenname: Cordarone®

Torsades de pointes

Eine 71jährige Frau, die an einer hypertensiven Herzkrankheit litt, musste wegen Herzinsuffizienz bei tachykardem Vorhofflimmern hospitalisiert werden. Die Patientin wurde intensiv behandelt. Im Anschluss an eine Chinidin-induzierte Kardioversion trat eine Synkope auf. Chinidin wurde durch Amiodaron (initial 600 mg, später 400 mg pro Tag) ersetzt. Unter dieser Behandlung kam es nach 11 Tagen zu einem Bewusstseinsverlust. Am Monitor konnten polymorphe Kammertachykardien («Torsades de pointes») beobachtet werden. Die QT-Zeit vor dem Auftreten der «Torsades» war deutlich verlängert (0,60 sec). Die Arrhythmie wurde zunächst mit einem endovenösen, später mit einem permanenten Schrittmacher behandelt. Dennoch kam es in der Folge zu wiederholten Rhythmusstörungen. Amiodaron wurde schliesslich ganz abgesetzt. Etwa ein halbes Jahr später starb die Patientin plötzlich.

Ein anderer Patient, der wegen koronarer Herzkrankheit und Rhythmusstörungen seit sieben Jahren mit Amiodaron behandelt wurde, kollabierte im Alter von 75 Jahren.

Im Spital wurde eine polymorphe Kammertachykardie vom Typ «Torsades de pointes» festgestellt. Die QT-Zeit war auf 0,58 sec verlängert. Der Patient erhielt eine Infusion mit Magnesium und wurde noch während 72 Stunden beobachtet, ohne dass es zu erneuten Arrhythmien gekommen wäre. Die Amiodaronbehandlung wurde anschliessend ohne weitere Komplikationen in der Dosis von 200 mg/Tag fortgeführt.
Balestra B, Hess T. Schweiz Med Wochenschr 1993; 123: 20-25

Schilddrüsen-Funktionsstörungen

Zwei Personen mit Vorhofflimmern, ein 55jähriger Mann und eine 80jährige Frau, wurden langfristig mit Amiodaron (1 g/Woche) behandelt. Beim ersten Patienten bildete sich eine multinoduläre Struma, begleitet von einer subklinischen Hypothyreose (T4-Spiegel normal, TSH aber erhöht). Er wurde mit Levothyroxin behandelt, entwickelte jedoch im Zeitraum eines Jahres eine Hyperthyreose (mit Gewichtsverlust und Nervosität), die vorübergehend mit Propylthiouracil und Kaliumperchlorat behandelt werden musste. Die thyreostatische Therapie war erfolgreich und konnte nach drei Monaten wieder abgebrochen werden. Die zweite Patientin hatte nach drei Jahren Amiodaron- Behandlung eine manifesteHypothyreose und musste ebenfalls mit Levothyroxin behandelt werden. Auch sie entwickelte eine klinisch fassbare Hyperthyreose und wurde kurzfristig mit Carbimazol (Neo-Mercazol®) behandelt. Martin-Du Pan RC et al. Schweiz Med Wochenschr 1993; 123: 2110-2

Ein 68jähriger Mann und eine 59jährige Frau, die wegen einer Vorhofarrhythmie langfristig mit Amiodaron (1 g pro Woche) behandelt wurden, entwickelten eine Thyreotoxikose. In beiden Fällen liess sich eine Struma mit erhöhten Schilddrüsen-Hormonwerten und unmessbaren Thyreotropin- Spiegeln feststellen. Trotz der Amiodaron-Behandlung waren beide tachykard. Amiodaron wurde abgesetzt und Thiamazol (Methimazol, Tapazole®, 40 mg/Tag) verabreicht. Zudem wurde bei beiden Patienten zweimal ein Plasmaaustausch vorgenommen. Dieses Verfahren brachte eine rasche Besserung der Thyreotoxikose-Symptome. Wenige Tage nach dem (teuren und mit erheblichen Risiken verbundenen) Plasmaaustausch stiegen die Hormonwerte aber wieder an, weshalb diese Therapie nur als Notfallmassnahme betrachtet werden kann. Bei diesen beiden Patienten dauerte es jedenfalls mehrere Wochen, bis mit Thiamazol eine bleibende Besserung erreicht war. Aghini-Lombardi F et al. J Endocrinol Invest 1993; 16: 823-6

Pseudo-Hirntumor

Im Zeitraum von etwa sechs Monaten klagte ein 61jähriger Mann zunehmend über pulsatile Kopfschmerzen, Brechreiz, Tinnitus und Sehstörungen. Es handelte sich um einen Patienten, der in den vorausgehenden Monaten wegen koronarer Herzkrankheit mit oralen Antikoagulantien, Isosorbiddinitrat, Digoxin und Amiodaron behandelt wor- den war. Die ophthalmologische Untersuchung ergab korneale Amiodaronablagerungen, einen etwas vergrösserten blinden Fleck und ein beidseitiges Papillenödem. Eine zerebrale Computertomographie und eine Angiographie zeigten normale Befunde. Amiodaron wurde als Ursache der Visusstörungen vermutet und deshalb abgesetzt. Fünf Wochen nach Absetzen dieses Medikamentes waren die Symptome verschwunden. Der Patient wurde noch während drei Jahren beobachtet; es trat nie mehr ein Papillenödem auf.
Borruat FX, Regli F. Am J Ophthalmol 1993; 116: 776-7

Wahrscheinlich wird Amiodaron in der Schweiz verhältnismässig häufig verschrieben. Jedenfalls fällt auf, dass ein grosser Teil der Nebenwirkungs-Berichte zu Amiodaron aus der Schweiz stammen. Medikamentös induzierte Arrhythmien manifestieren sich nicht selten als «Torsades de pointes». Dennoch ist im Einzelfall nicht leicht zu entscheiden, ob bei Herzkranken ein bestimmtes Arzneimittel für eine Arrhythmie hauptverantwortlich sei, sind doch meistens sehr viele verschiedene Faktoren beteiligt. Besondere Vorsicht ist auf alle Fälle immer dann angezeigt, wenn die behandelte Person schon vorher gefährliche Rhythmusstörungen hatte.

BROMOCRIPTIN

Bromocriptin wird wohl am häufigsten bei Parkinson- Patienten eingesetzt. Seine Verwendung als Laktationshemmer wird heute sehr kontrovers beurteilt. Genauere Informationen zu diesem Medikament finden sich z.B. in:
Ho KY, Thorner MO. Drugs 1988; 36: 67-82
Vance ML et al. Ann Intern Med 1984; 100: 78-91
Markenname: Parlodel®

Koronare Ischämie

Sieben Tage nach einer Geburt durch Kaiserschnitt meldete sich eine 36jährige Ärztin wegen anhaltenden anginösen Thoraxschmerzen in der Notfallstation eines amerikanischen Spitals. Sie nahm seit 5 Tagen Bromocriptin zur Laktationshemmung. Das EKG zeigte ischämische Veränderungen im infero-lateralen Bereich, die Koronarien waren aber angiographisch unauffällig. Sie erhielt Nifedipin (z.B. Adalat®), wurde wieder entlassen, nahm aber versehentlich weiter Bromocriptin (2mal täglich 2,5 mg). Ein paar Tage später hatte die Frau erneut starke konstriktive Throaxschmerzen und musste nochmals mit Nifedipin behandelt werden. Nach Absetzen von Bromocriptin blieb die Patientin dann frei von Ischämie-Symptomen.
Eickman FM. Clin Cardiol 1992; 15: 781-3

Eine 32jährige Frau, eine Raucherin, erhielt nach der Geburt ihres siebten Kindes zweimal täglich 2,5 mg Bromocriptin zur Unterdrückung der Laktation. Nach wenigen Tagen klagte sie über starke Kopfschmerzen und visuelle Halluzinationen. Beide Symptome verschwanden vorübergehend, als sie das Medikament für einen Tag absetzte. Am zehnten Tag post partum kam es zu starken Thoraxschmerzen; das EKG zeigte das Bild eines akuten inferioren Infarktes und die Koronarangiographie einen vollständigen Verschluss des mittleren Abschnitts der rechten Koronararterie. Dieses Gefäss konnte durch transluminale Angioplastie wieder eröffnet werden. Bromocriptin wurde abgesetzt. Einen Monat später wurde unter kontrollierten Bedingungen nochmals eine Testdosis Bromocriptin (2,5 mg) gegeben. Die Angiographie zeigte erneut eine starke Einengung der rechten Koronararterie, die nach intrakoronarer Injektion von Nitroglycerin verschwand.
Larrazet F et al. Ann Intern Med 1993; 118: 199-200

Hypertonie, Konvulsionen, hypophysäre Blutung

Eine 19jährige Frau, die nicht stillen wollte, erhielt nach der Geburt eines gesunden Mädchens Bromocriptin (2mal 2,5 mg/Tag). Nach wenigen Tagen erlitt sie plötzlich wiederholt tonisch-klonische Krämpfe, wurde hospitalisiert und mit Diazepam (z.B. Valium®) und anschliessend mit Magnesium behandelt. Nach zwei Tagen wurde das Magnesium, einen Tag später auch Bromocriptin abgesetzt. In der folgenden Nacht klagte sie über Kopfschmerzen; am Morgen wurde sie bewusstlos gefunden; ihr Blutdruck betrug 160/100 mm Hg. Daraufhin wurde sie mit Phenytoin und Steroiden behandelt. Ein Kernspintomogramm ergab eine Blutung in derHypophyse. Unter der erwähnten Behandlung erholte sich die Patientin innerhalb weniger Tage.
Gittelman DK. Gen Hosp Psychiatry 1991; 13: 278-80

Kopfschmerzen, Interaktion mit Sympathomimetika

Eine 39jährige Frau erhielt zur Laktationshemmung Bromocriptin. Vier Tage nach der Geburt ihres Kindes meldete sie sich mit starken Kopfschmerzen und dumpfen linksseitigen Thoraxschmerzen als Notfall. Ihr Blutdruck war auf 188/80 mm Hg erhöht, das EKG unauffällig. Sie erhielt daraufhin verschiedene Analgetika und schliesslich auch ein Kombinationspräparat mit einer sympathomimetischen Komponente. Nach Einnahme der dritten Kapsel dieses Medikamentes musste sie mit unerträglichen Kopfschmerzen ins Spital aufgenommen werden. Auffällig waren ein mässig erhöhter Blutdruck (164/100 mm Hg), eine Tachykardie von 108/min sowie gehäufte ventrikuläre Extrasystolen. Sie erhielt Pethidin (z.B. Centralgin®); am dritten Spitaltag waren die Kopfschmerzen verschwunden, am folgenden Tag konnte sie entlassen werden. Eine spätere Kontrolle von EKG und Echokardiogramm ergab normale Befunde.
Eine andere, 21jährige Frau wurde nach einer Geburt ebenfalls mit Bromocriptin (2mal 2,5 mg/Tag) behandelt. Schon wenige Stunden nach der Einnahme klagte sie über diffuse Kopfschmerzen, die sich in der Folge noch verschlimmerten. Unter Behandlung mit verschiedenen Schmerzmitteln erholte sie sich bis zum vierten Tag post partum einigermassen. Da erhielt sie wegen Rhinitis ein Symptomatikum, das Phenylpropanolamin enthielt (in der Schweiz z.B. in Contac®). Es kam zu einem plötzlichen Visusverlust und zu zwei Grand-Mal-Anfällen. Bromocriptin und das Sympathomimetikum wurden abgesetzt. Eine Arteriographie zeigte Spasmen im Bereich mehrerer Hirnarterien. Die Patientin erholte sich langsam, klagte aber später noch gelegentlich über Kopfschmerzen.
Kulig K et al. Obstet Gynecol 1991; 78: 941-3

Die hier wiedergegebene Auswahl von Berichten illustriert, weshalb die amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) die Laktationshemmung nicht mehr als zulässige Indikation von Bromocriptin ansieht. Die Firma Sandoz hat nach langem Zögern diese Indikation in den USA gestrichen. Dennoch ist die Herstellerfirma offenbar der Meinung, Bromocriptin könne bedenkenlos zur Laktationshemmung eingesetzt werden. In Anbetracht des vasospastischen Potentials von Bromocriptin teilen unabhängige Fachleute diese Ansicht kaum.

Literatur

1. 1) Morris DJ. Drug Saf 1994; 10: 281-91

Standpunkte und Meinungen

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