Zolpidem

Synopsis

Zolpidem (Stilnox®) wird zur Behandlung von Schlafstörungen empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Zolpidem gehört zu den Imidazopyridinen, einer Substanzklasse, deren chemische Struktur sich von derjenigen der Benzodiazepine unterscheidet. Im ZNS wird die Substanz an den w₁-Rezeptor, einen Subtyp der Benzodiazepin- Rezeptoren, gebunden. Die Affinität zu anderen Benzodiazepin- Rezeptoren ist gering. Zolpidem wirkt stark sedativ, besitzt aber nur geringe muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. Auch die anxiolytische Wirkung von Zolpidem soll relativ schwach sein; einzelne Studien ergaben allerdings in dieser Hinsicht keine wesentlichen Unterschiede zu den Benzodiazepinen.1 Das Medikament verkürzt die Schlaflatenz und verlängert die Schlafdauer. Sein Einfluss auf die verschiedenen Schlafphasen ist in mehreren Studien untersucht worden: Unter niedrigen Dosen (5-10 mg) waren die Schlafphasen praktisch unbeeinflusst; insbesondere fand sich keine Veränderung der von «Rapid Eye Movements» (REM) gekennzeichneten Schlafphasen.(2) Mit höheren Dosen (10-20 mg) ergab sich dagegen oft ein verändertes Schlafbild, z.B. eine Zunahme des Schlafs im Stadium 2 und eine verlängerte Latenz bis zum ersten Auftreten von REM-Schlaf sowie manchmal eine reduzierte Dauer des REM-Schlafes.(3)

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme wird Zolpidem rasch und gut resorbiert; die biologische Verfügbarkeit beträgt etwa 70%. Maximale Plasmaspiegel sind nach rund 2 Stunden erreicht. Das Medikament wird in der Leber metabolisiert, wobei drei (inaktive) Hauptmetaboliten entstehen. Diese werden mit dem Stuhl und dem Urin ausgeschieden; in den Exkreten findet sich praktisch kein unverändertes Zolpidem. Die Plasmahalbwertszeit beträgt rund 2 Stunden. Bei Leberkranken ist die Metabolisierung von Zolpidem beeinträchtigt, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen und Halbwertszeiten führt. Die Ausscheidung kann auch bei Personen mit Niereninsuffizienz verzögert sein. Im Alter ist die Clearance des Medikamentes reduziert; es ergeben sich erhöhte Plasmakonzentrationen.(4)

Klinische Studien

Zolpidem ist in einer Reihe von Studien mit Placebo und mit einzelnen Benzodiazepinen verglichen worden. Viele dieser Studien waren allerdings von kurzer Dauer (2 bis 7 Tage); zudem ist der grösste Teil der Resultate bisher nur in einem (von der Herstellerfirma nicht ganz unabhängigen) Kongressband5 veröffentlicht worden.
In einer zwei Wochen dauernden Studie ergab eine abendliche Dosis von 10 mg Zolpidem bei sechs Personen mit Schlafstörungen eine signifikante Verkürzung der Schlaflatenz sowie eine Verlängerung der Schlafdauer; die Zahl der Schlafunterbrüche blieb unbeeinflusst.(2) Ob auch eine kleinere Dosis wirksam ist, lässt sich aufgrund der veröffentlichten Studien nicht sagen. In einer Dosisfindungsstudie unterschied sich jedenfalls die 5 mg-Dosis nicht wesentlich vom Placebo.(6)
In einer Studie bei 84 älteren Personen wurde Zolpidem (10 oder 20 mg abends) mit Flunitrazepam (Rohypnol®, 1 mg abends) verglichen: Schlaflatenz und -dauer wurden von den drei Therapien ähnlich günstig beeinflusst; unter Flunitrazepam waren die Schlafunterbrüche weniger zahlreich; am Morgen fühlten sich die Patienten nach der 10 mg-Zolpidem-Dosis am besten.(7) Eine drei Monate lang dauernde Studie ergab für Zolpidem (20 mg/Tag) eine vergleichbare Wirkung wie für Triazolam (Halcion®, in der heute als zu hoch erkannten Dosis von 0,5 mg/Tag).(8)

Zolpidem ist in mehreren Studien auch als Prämedikation vor Operationen eingesetzt worden. Eine 20 mg-Dosis hat in einem Doppelblind-Vergleich eine ähnliche Sedation wie Midazolam (Dormicum®, 15mg) ergeben; Midazolam hatte aber eine stärkere anxiolytische Wirkung.(9)

Unerwünschte Wirkungen

Eine Zusammenfassung der Resultate verschiedener Studien, die total 1028 Patienten umfassten, nennt die folgenden Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen: Schwindel 5,2%, Müdigkeit 5,2%, Kopfschmerzen 3,0%, Nausea oder Erbrechen 2,5%, Asthenie 2,4%.(10) Unter höheren Dosen und/oder bei älteren Personen wurden relativ häufig Stürze, Verwirrungszustände und Sehstörungen beobachtet. Bei Personen mit obstruktiver Schlafapnoe hat Zolpidem (20 mg/Tag) -- im Gegensatz zu Flurazepam (Dalmadorm®, 30 mg/Tag) -- zu einer Zunahme der nächtlichen Apnoe- oder Hyponoe-Episoden geführt.(11)
Nach Absetzen von Zolpidem scheinen keine «Rebound»- Effekte aufzutreten; das Medikament ist aber in dieser Hinsicht kaum direkt mit Benzodiazepinen verglichen worden. Am Tag nach der Einnahme von Zolpidem als Schlafmittel findet sich gemäss mehreren Untersuchungen keine wesentliche Beeinträchtigung der psychomotorischen Funktionen. In einer Studie verursachten 20 mg Zolpidem etwa gleich häufig (bei etwa 45% der Patienten) wie Midazolam (15 mg) eine anterograde Amnesie.(9)

Ob Zolpidem zur Gewöhnung und Abhängigkeit führen kann, ist noch ungenügend bekannt. Drogengewohnte Versuchspersonen beurteilten Zolpidem in einer Doppelblindstudie als benzodiazepinähnlich, jedoch im Vergleich mit Diazepam (Valium® u.a.) als weniger sedierend.(12)
Eine Zolpidem-Vergiftung kann das Bild einer Opiatvergiftung imitieren, reagiert aber prompt auf den Benzodiazepin- Antagonisten Flumazenil (Anexate®).(13)

Interaktionen: Zusammen mit anderen Substanzen, die das Zentralnervensystem dämpfen, kann Zolpidem zu übertriebener Sedation führen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Zolpidem (Stilnox®) ist als teilbare Filmtabletten zu 10 mg erhältlich. Es ist zur Zeit nicht kassenzulässig. Die Herstellerfirma empfiehlt, bei Schlafstörungen vor dem Zubettgehen eine Tablette (10 mg) einzunehmen. Ältere Personen sollen die Behandlung mit einer halben Tablette beginnen. Die abendliche Dosis kann bis zu 20 mg, bei älteren Personen bis zu 10 mg gesteigert werden. Von der Behandlung schwangerer und stillender Frauen sowie von Kindern wird vorläufig abgeraten. Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen muss die Dosis reduziert und individuell angepasst werden. Wie bei anderen Schlafmitteln wird von einer langfristigen Einnahme abgeraten. Eine 10 mg-Dosis kostet -- je nach Packungsgrösse -- zwischen 80 und 90 Rappen; Benzodiazepine sind billiger (übliche Dosen kosten 35 bis 50 Rappen).

Literatur

1. 1) Lebrault C et al. Anesthesiology 1989; 71: 300
2. 2) Monti JM. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36: 461-6
3. 3) Merlotti L et al. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 9-14
4. 4) Morselli PL et al. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36: A 63
5. 5) Sauvanet JP et al, eds. Imidazopyridines in sleep disorders. New York: Raven Press, 1988
6. 6) Roger M et al. In: Sauvanet JP et al, eds. Imidazopyridines in sleep disorders. New York: Raven Press, 1988: 279-87
7. 7) Emeriau JP et al. In: Sauvanet JP et al, eds. Imidazopyridines in sleep disorders. New York: Raven Press, 1988: 317-26
8. 8) Louvel E et al. In: Sauvanet JP et al, eds. Imidazopyridines in sleep disorders. New York: Raven Press, 1988: 327-37
9. 9) Pahud J et al. Anesthesiology 1988; 69: 555
10. 10) Palminteri R, Narbonne G. In: Sauvanet JP et al, eds. Imidazopyridines in sleep disorders. New York: Raven Press, 1988: 351-61
11. 11) Cirignotta F et al. Pharmacol Biochem Behav 1988; 29: 807-9
12. 12) Jasinski DR, Preston DR. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36: A 189
13. 13) Lheureux P et al. Hum Exp Toxicol 1990; 9: 105-7

Standpunkte und Meinungen

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