Nicht-steroidale Entzündungshemmer und Magen-Darm-Ulzera

Übersicht

Nicht-steroidale Entzündungshemmer gehören zu den am meisten verschriebenen Medikamenten. Entsprechend häufig verursachen sie unerwünschte Wirkungen; über 20% der Nebenwirkungen, die der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) gemeldet werden, entfallen auf diese Substanzklasse. Unerwünschte Wirkungen manifestieren sich hauptsächlich im oberen Magen-Darm-Trakt und in den Nieren; bei beiden Organsystemen scheinen die Nebenwirkungen grossenteils eine direkte Folge des Wirkungsmechanismus zu sein.

Die Wirkung der nicht-steroidalen Entzündungshemmer beruht vor allem auf einer Hemmung des Enzyms Zyklooxygenase, das die Umwandlung ungesättigter Fettsäuren (z.B. Arachidonsäure) zu Prostaglandinen katalysiert. Prostaglandine sind Gewebshormone, die fast im ganzen Körper verbreitet sind und je nach Organ spezifische Funktionen ausüben. Im oberen Gastrointestinaltrakt wirken sie schleimhautschützend, indem sie die Schleimund Bikarbonatsekretion fördern, die Schleimhautdurchblutung steigern und wahrscheinlich die Heilung von Schleimhautwunden beschleunigen.(1)

Nicht-steroidale Entzündungshemmer und oberer Gastrointestinaltrakt

Rund 25% der Patienten, die mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern behandelt werden, klagen über Oberbauchbeschwerden (Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen u.a.); davon sind allerdings bei weniger als der Hälfte endoskopisch Erosionen oder Ulzera im Magen oder (seltener) im Duodenum sichtbar. Umgekehrt gibt es auch Patienten, die trotz Schleimhautveränderungen keine Symptome äussern. Subjektive und objektive Befunde brauchen also nicht übereinzustimmen.(2)
Mit verschiedenen Methoden ist nachgewiesen worden, dass alle nicht-steroidalen Entzündungshemmer dosisabhängig die Schleimhaut des oberen Gastrointestinaltrakts schädigen. Werden Erythrozyten mit radioaktivem Chrom markiert, lässt sich messen, wieviel Blut im Magen-Darm- Trakt via Stuhl verlorengeht. Dieser Blutverlust, bei einer gesunden Person etwa 1 mL/Tag, steigt unter nicht-steroidalen Entzündungshemmern signifikant an, bleibt klinisch aber meist unbedeutend.(3)
Werden Magen und Duodenum nach Gabe nicht-steroidaler Entzündungshemmer endoskopisch untersucht, findet man Hämorrhagien, Erosionen und Ulzera. Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin®), bisher am häufigsten geprüft, führt allgemein eher zu Läsionen als die neueren Substanzen; bereits eine einmalige Dosis (650 mg) kann Hämorrhagien in der Mukosa und Submukosa des Magens verursachen. (4)
Weil diese Untersuchungen in der Regel keine (unbehandelte) Kontrollgruppe umfassten und nur kurz dauerten, bleibt ihre Aussagekraft beschränkt. Ohne Kontrollen kann nicht bestimmt werden, inwieweit nicht-steroidale Entzündungshemmer oder allfällige andere Faktoren an den Schleimhautschäden beteiligt sind. Die klinische Bedeutung der Läsionen lässt sich erst im Verlauf einer Behandlung beurteilen; denn Erosionen können sich trotz fortgesetzter Einnahme nicht-steroidaler Entzündungshemmer zurückbilden.(4) Zu beantworten, ob eine solche Adaptation stattfindet oder aber ein Ulkus -- mit dem Risiko einer lebensbedrohenden Komplikation (Blutung, Perforation) -- entsteht, erfordert eine gewisse Beobachtungszeit. Dies illustriert das Beispiel von Sulindac (Clinoril ®): In Kurzzeit-Studien erwies sich Sulindac in bezug auf den Magen-Darm-Trakt als relativ nebenwirkungsarm; in einer längerdauernden Untersuchung stand aber dieses Mittel mindestens ebenso häufig mit oberen Gastrointestinalblutungen im Zusammenhang wie andere Entzündungshemmer.
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Die Interpretation von Studienresultaten, die sich auf Endoskopien stützen, wird auch dadurch erschwert, dass die Abgrenzung von Erosionen gegenüber Ulzera nicht einheitlich gehandhabt wird: was die einen von der Grösse her noch als Erosion bewerten würden, stufen andere bereits als Ulkus ein.
Wichtige epidemiologische Daten liefern über ein Dutzend Fall-Kontroll- und Kohortenstudien, die in den letzten Jahren durchgeführt worden sind. Fasst man die Ergebnisse zusammen, zeigt sich, dass eine regelmässige, mindestens 1 Monat währende Einnahme nicht-steroidaler Entzündungshemmer das Risiko einer ernsthaften gastroduodenalen Nebenwirkung (Ulkus, Blutung, Perforation) etwa um das zwei- bis fünffache erhöht (= relatives Risiko). Die Inzidenz solcher Ereignisse beläuft sich bei Patienten unter nicht-steroidalen Entzündungshemmern auf 0,02 bis 4% pro Jahr (= absolutes Risiko).(6,7)
Ein Zusammenhang mit der Verwendung nicht-steroidaler Entzündungshemmer hat sich allerdings nur beim Magenulkus nachweisen lassen; beim Duodenalulkus sind die Resultate widersprüchlich und erlauben keinen sicheren Schluss. Das Risiko einer oberen Gastrointestinalblutung ist möglicherweise während der ersten vier Monate der Verabreichung von nicht-steroidalen Entzündungshemmern besonders hoch und nimmt später wieder ab.(8) Gastroduodenale Nebenwirkungen infolge nicht-steroidaler Entzündungshemmer treten besonders bei älteren Leuten auf; Frauen sind mehr betroffen als Männer. Die Ulzera verlaufen oft stumm; der analgetische Effekt der Entzündungshemmer könnte dafür mitverantwortlich sein. Somit zeichnen sich wesentliche Unterschiede im Vergleich zur klassischen Ulkuskrankheit ab, die mehrheitlich im Duodenum lokalisiert ist, sich bevorzugt bei Männern mittleren Alters findet und häufiger Symptome hervorruft.
Neben den -- gut dokumentierten -- Nebenwirkungen im Magen und Duodenum können nicht-steroidale Entzündungshemmer auch im Ösophagus und in den unteren Darmabschnitten unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Fälle von Entzündungen sowie Ulzera mit Perforationen in Ileum und Kolon sind beschrieben worden.(9)

Pathogenese

Zwei Mechanismen werden für die morphologischen Veränderungen verantwortlich gemacht, die durch nichtsteroidale Entzündungshemmer im Magen und Duodenum verursacht werden. Einerseits verletzen diese Substanzen über lokale Effekte die Mukosa. Man nimmt z.B. an, dass sie die Schleimschicht im Magen-Darm-Lumen so beeinträchtigen, dass Protonen (H+ -Ionen) leichter durchdiffundieren und Epithelzellen angreifen können. Andererseits wirken nicht-steroidale Entzündungshemmer auch systemisch, indem sie die Prostaglandinsynthese hemmen und somit deren schleimhautschützende Wirkung reduziert wird. Welcher Mechanismus wichtiger ist, bleibt noch offen; möglich ist auch, dass der lokale Effekt zu einer primären Schädigung führt, deren Reparatur dann durch die systemische Wirkung verlangsamt wird.(10)

Medikamentöse Ulkusprophylaxe

Das Auftreten kleinerer Schleimhautläsionen (Hämorrhagien, Erosionen) lässt sich offenbar mit allen Medikamenten, die für die Behandlung peptischer Ulzera zur Verfügung stehen, vermindern.(6) Dagegen ist es weniger klar, wie gut diese Medikamente auch eigentliche Ulzera verhüten können. Die im folgenden angeführten Studien dokumentieren eine gewisse Wirksamkeit von H₂- Blockern und synthetischen Prostaglandinen. Zu Omeprazol liegen hinsichtlich prophylaktischem Effekt keine Daten vor. Ob eine medikamentöse Prophylaxe auch vor Ulkuskomplikationen zu bewahren vermag, ist noch durch keine Untersuchung dokumentiert.
Drei grössere Doppelblindstudien befassten sich mit der prophylaktischen Wirkung von H₂-Blockern.
In einer wurde der Verlauf von kleineren Schleimhautläsionen unter einer einjährigen Behandlung mit Cimetidin (Tagamet®, während zwei Monaten 4mal 300 mg/Tag, anschliessend einmal 400 mg/Tag) geprüft. Der Vergleich zwischen dem H2-Blocker und Placebo fiel ernüchternd aus: In keiner Studienphase fand man anlässlich der Kontrollendoskopien einen Unterschied; bei 68 von 94 Patienten musste man die Studie vorzeitig abbrechen, weil sich die Schleimhautläsionen unter Cimetidin oder Placebo verschlechtert hatten. Leider wird von den Autoren nicht genau angegeben, wieviele eigentliche Ulzera sich gesamthaft manifestierten.(11)
Die beiden anderen Untersuchungen sind aussagekräftiger, weil sie bei Patienten durchgeführt wurden, die initial keine relevanten gastro-duodenalen Schleimhautläsionen aufwiesen und auch das Auftreten von Ulzera ausgewertet wurde. 263 Patienten, die wegen chronischer Polyarthritis oder Arthrose einen nicht-steroidalen Entzündungshemmer benötigten, verabreichte man zusätzlich Ranitidin (Zantic®, 2mal 150 mg/Tag) oder Placebo. Fast 90% der Patienten erhielten als Antirheumatika Naproxen (z.B. Naprosyn®) oder Piroxicam (z.B. Felden®), die übrigen Diclofenac (z.B. Voltaren®) oder Indometacin (z.B. Indocid®). Mit einer Endoskopie zu Beginn der Studie sowie nach vier und nach acht Wochen wurden die Läsionen (Erosionen und Ulzera) bestimmt. Im Magen fand man in der Ranitidin-Gruppe bei beiden Nachkontrollen weniger Läsionen als in der Placebogruppe; der Unterschied war jedoch nur nach vier Wochen signifikant. Im Duodenum traten unter Ranitidin oder Placebo Läsionen etwa gleich häufig auf; zählte man allein die Ulzera, ergab sich im Duodenum sowohl nach vier als auch nach acht Wochen eine signifikant bessere Wirkung von Ranitidin.(12)  Die andere Studie zeigte ebenfalls, dass unter einer Prophylaxe mit Ranitidin signifikant weniger Duodenalulzera auftreten als mit Placebo.(13) Auffallend ist, dass in beiden Untersuchungen -- im Gegensatz zu den epidemiologischen Studien -- fast gleichviel Duodenal- wie Magenulzera gefunden wurden.

Synthetische Prostaglandine haben sich zur Behandlung peptischer Ulzera nicht durchsetzen können. Verglichen mit H₂-Blockern vermag Misoprostol (Cytotec®), einziges in der Schweiz erhältliches Prostaglandinderivat, Ulzera zwar gleich schnell zu heilen, lindert aber Ulkusschmerzen weniger gut und zeigt mehr Nebenwirkungen.(14) Misoprostol und andere Prostaglandinderivate eignen sich aber möglicherweise zur Prophylaxe von Schleimhautschäden, die durch nicht-steroidale Entzündungshemmer verursacht werden: Bei 420 Patienten mit Arthrose, die Ibuprofen (z.B. Brufen®), Naproxen oder Piroxicam erhielten und deswegen an Oberbauchbeschwerden ohne nachweisbares Ulkus litten, wurden zwei verschiedene Misoprostol-Dosen (4mal 100 oder 200 mg/Tag) doppelblind mit Placebo verglichen; 293 beendeten die dreimonatige Studienperiode. Es war den Patienten erlaubt, zusätzlich Antazida einzunehmen. Monatlich wurde eine Gastroduodenoskopie durchgeführt. Unter Misoprostol entwickelten sich gesamthaft signifikant weniger Magenulzera als unter Placebo, wobei die höhere Misoprostol-Dosis besser wirkte als die niedrige. Duodenalulzera traten in allen drei Gruppen ungefähr gleich häufig auf; ihre Zahl war aber zu gering, um eine Aussage zu ermöglichen. Misoprostol rief mehr Nebenwirkungen hervor als Placebo: die Zahl der Patienten, die über Durchfall klagten, war signifikant höher.(15)

Ulkustherapie bei Behandlung mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern

Wird unter Behandlung mit einem nicht-steroidalen Entzündungshemmer ein peptisches Ulkus manifest, so sollte der Entzündungshemmer nach Möglichkeit abgesetzt werden. In diesen Fällen offeriert eine Ulkustherapie mit den herkömmlichen Mitteln (z.B. mit einem H2- Blocker) die gleichen Heilungschancen wie bei Ulzera anderer Ursache.
Ein unkompliziertes Ulkus stellt jedoch keine absolute Kontraindikation für nicht-steroidale Entzündungshemmer dar. Muss die Behandlung mit dem Entzündungshemmer aus wichtigen Gründen weitergeführt werden, so stellt sich die Frage nach der besten Ulkustherapie. Die folgenden Studien, in denen die nicht-steroidalen Entzündungshemmer weiter verabreicht wurden, dokumentieren unser beschränktes Wissen zu dieser Frage.
Placebokontrollierte Studien sind, wohl aus ethischen Gründen, nur wenige durchgeführt worden. In einem Doppelblindvergleich von Sucralfat (Ulcogant®) mit Placebo wurden -- neben anderen -- auch Patienten mit Magenulzera behandelt; ein Einfluss von Sucralfat auf die Heilung der Ulzera konnte nicht nachgewiesen werden.(16) Dagegen war Misoprostol (4mal 200 mg/Tag) bei einer Gruppe von 70 Polyarthritis-Patienten mit Magen- oder Duodenalulzera signifikant wirksamer als Placebo.(17)
Eine Wirksamkeit von Cimetidin und Ranitidin wurde in mehreren unkontrollierten Studien beobachtet; duodenale Ulzera scheinen mit dieser Therapie eher zu heilen als Magenulzera.
In einem doppelblinden Vergleich zwischen Ranitidin und Omeprazol (Antra®) bei 68 Patienten mit Magenulzera war Omeprazol in einer Dosis von 40 mg/Tag signifikant wirksamer: nach vier Behandlungswochen waren die Ulzera in der Omeprazol-Gruppe in 81%, in der Ranitidin-Gruppe jedoch nur bei 32% geheilt.(18)

Praktische Empfehlungen

Für die Prophylaxe gastro-duodenaler Schleimhautläsionen ist es zunächst wichtig, ein paar einfache Überlegungen zu beachten. Ist überhaupt ein nicht-steroidaler Entzündungshemmer notwendig? Wenn in erster Linie eine schmerzlindernde Wirkung erwünscht ist, kommen auch Paracetamol und schwache Opioide, die keine Schleimhautläsionen verursachen, in Betracht. Chronische Schmerzen können manchmal mit Psychopharmaka (z.B. Antidepressiva) vorteilhaft beeinflusst werden. Bei Erkrankungen des Bewegungsapparates ist auch an die Möglichkeiten der physikalischen Therapie sowie an lokale Steroidinjektionen zu denken. Bei einzelnen rheumatischen Erkrankungen bestehen zudem weitere therapeutische Optionen (z.B. die Basistherapeutika bei Polyarthritis), die optimal eingesetzt werden sollen.

Die Nebenwirkungen der nicht-steroidalen Entzündungshemmer sind teilweise dosisabhängig.(19) Es ist deshalb sinnvoll, die Dosis des Entzündungshemmers möglichst klein zu halten. Entgegen einer verbreiteten Meinung sind diese Medikamente aber kaum weniger ulzerogen, wenn sie rektal oder parenteral verabreicht werden.(20,21)

Ob wesentliche Unterschiede zwischen verschiedenen Entzündungshemmern bestehen, wird kontrovers beurteilt. Einig ist man sich nur darüber, dass hohe Dosen von Acetylsalicylsäure besonders häufig Ulzera verursachen. Einzelne Autoren halten auch Indometacin und langwirkende Verbindungen wie Piroxicam für stärker ulzerogen; definitive Daten liegen aber nicht vor.

Rauchen und Alkohol gelten als Kofaktoren bei der Entstehung von Magen-Darm-Ulzera. Unter einer Therapie mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern belasten sie die Schleimhaut zusätzlich und sollten soweit wie möglich ausgeschaltet werden.

Die medikamentöse Prophylaxe wird von den meisten Experten recht skeptisch beurteilt. Solange man annehmen muss, dass H₂-Blocker nur die in diesem Zusammenhang selteneren Duodenalulzera verhüten helfen, ist eine prophylaktische Verabreichung dieser Medikamente -- zusammen mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern -- nicht gerechtfertigt. Mit Misoprostol sind bei Magenulzera günstige Resultate erreicht worden. In Anbetracht der störenden Nebenwirkungen (insbesondere der Durchfälle) dürfte aber dieses Medikament selbst dann nur mit grosser Zurückhaltung eingesetzt werden, wenn grundsätzlich eine Indikation zur Prophylaxe besteht (z.B. bei Personen mit einer Ulkusanamnese). Eine routinemässige medikamentöse Prophylaxe würde im übrigen auch ausserordentlich hohe Kosten verursachen.

Bevor man sich zur Therapie von vermuteten gastro-duodenalen Läsionen entschliesst, gilt es, eventuell vorhandene Nebenwirkungen zu qualifizieren. Im besonderen stellt sich die Frage nach dem Vorhandensein eines Ulkus.
Von den Patienten, bei denen nicht-steroidale Entzündungshemmer Oberbauchbeschwerden verursachen, findet man im Magen und Duodenum bei 20 bis 30% ein Ulkus; in den übrigen Fällen lassen sich keine oder nur klinisch unbedeutende Schleimhautläsionen wie Hämorrhagien und Erosionen nachweisen. Wenn früher bereits einmal ein Ulkus diagnostiziert worden ist, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass die Beschwerden auch dieses Mal durch ein Ulkus bedingt sind.

Vor jeder anderen Massnahme soll erneut geprüft werden, ob der Patient tatsächlich noch einen nicht-steroidalen Entzündungshemmer benötigt. Kann der Entzündungshemmer abgesetzt werden, so verschwinden normalerweise auch die Beschwerden.

Schwieriger wird der Entscheid, wenn weiterhin ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer benötigt wird. Empfehlungen beruhen hier wesentlich auf Empirie und können sich nur beschränkt auf adäquate Studien stützen. Es ist in dieser Situation nicht sicher, dass eine Dosisreduktion oder ein Präparatewechsel Erfolg verspricht. Anderseits muss bei einem symptomatischen Patienten ohne Ulkusanamnese nicht gleich eine Endoskopie verordnet werden. Die Symptome bessern meistens auch, wenn man zusätzlich eines der üblichen Ulkustherapeutika verschreibt; wahrscheinlich erfüllen alle zur Auswahl stehenden Mittel diesen Zweck gleich gut.

Eine Endoskopie ist dann erforderlich, wenn sich die Beschwerden trotz Therapiemodifikation innerhalb von 10 bis 14 Tagen nicht zurückbilden. Wird dann ein gastroduodenales Ulkus gefunden, so wird grundsätzlich wie bei anderen peptischen Ulzera behandelt. Wenn sich die vorteilhaften Resultate mit Omeprazol in weiteren Studien bestätigen lassen, so könnte dieses Medikament hier zum Mittel der Wahl werden. Eine gewisse Unsicherheit in bezug auf mögliche langfristige Nebenwirkungen und Kostenüberlegungen sprechen vorläufig noch dafür, Omeprazol nur in ausgewählten Fällen (z.B. bei unter Entzündungshemmern rezidivierenden Ulzera) einzusetzen.

Literatur

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20. 20) Carson JL, Strom BL. J Clin Pharmacol 1988; 28: 554-9
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