Valsartan

Synopsis

Valsartan (Diovan^®) ist ein Angiotensin-II-Rezeptoren-Antagonist, der zur Behandlung einer essentiellen Hypertonie leichten bis mässigen Grades empfohlen wird.

Chemie/Pharmakologie

Valsartan (CGP 48933), ein nicht-heterozyklisches Tetrazol-Derivat, ist wie Losartan (Cosaar^®) ein oral verabreichbarer Angiotensin-Antagonist. Die Substanz ist nicht-peptidisch und gleicht auch in ihrer Struktur Losartan. Valsartan blockiert selektiv, kompetitiv und ohne agonistische Aktivität die Angiotensinrezeptoren.(1) Dadurch werden die blutdrucksteigernden Effekte von Angiotensin II antagonisiert, die von einem der beiden Angiotensin-II-Rezeptoren (AT₁) vermittelt werden.
Die bisher untersuchten anderen Rezeptorensysteme (darunter auch AT₂, dessen physiologische Bedeutung noch nicht vollständig geklärt ist) wurden von Valsartan nicht beeinflusst. Aufgrund der bisherigen Erkenntnisse scheint weder eine Desensibilisierung des Rezeptors noch eine Gegenregulation stattzufinden. Valsartan steigert die Plasma-Renin-Aktivität und führt zum Anstieg der Angiotensin-II-Spiegel im Plasma.(1)
Bei gesunden Freiwilligen wurde untersucht, wie sich Losartan auf die Blutdruckwirkung von exogen zugeführtem Angiotensin II auswirkt: etwa 2 Stunden nach der Verabreichung des Antagonisten (40 oder 80 mg per os) konnte bereits eine deutliche Reduktion der pressorischen Wirkung von Angiotensin II beobachtet werden; dieser Effekt nahm allmählich ab, war aber zum Teil noch nach 24 Stunden nachweisbar.(2, 3)

Pharmakokinetik

Valsartan wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert. Nach ungefähr 2 Stunden lassen sich maximale Plasmaspiegel messen. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 23%. Die Elimination verläuft biphasisch und hat eine terminale Halbwertszeit von etwa 9 Stunden. Valsartan wird grösstenteils unverändert zu rund 30% mit dem Urin und zu 70% mit der Galle ausgeschieden. Bisher wurde lediglich ein Metabolit im Urin und im Stuhl identifiziert, der jedoch nur in geringen Mengen im Plasma vorkommt und kaum eine Bindung mit dem Angiotensin-Rezeptor eingeht. Nach Angaben der Herstellerfirma wird die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert, dadurch werde jedoch der antihypertensive Effekt nicht beeinträchtigt.

Klinische Studien

Bisher sind im Rahmen von klinischen Studien mindestens 4000 Patienten mit Valsartan behandelt worden; die Zahl der Personen, die das Medikament länger als zwei Jahre erhalten haben, ist noch klein. Das Medikament wurde mit Placebo, verschiedenen ACE-Hemmern, Kalziumantagonisten und Diuretika verglichen. Die Ergebnisse dieser Studien sind jedoch zu einem grossen Teil noch nicht publiziert.
In einer multizentrischen Doppelblindstudie wurden verschiedene Valsartan-Dosen mit Placebo verglichen: 736 Personen mit essentieller Hypertonie erhielten während acht Wochen entweder Valsartan (20 mg, 80 mg, 160 mg oder 320 mg täglich) oder Placebo. Als befriedigendes Ansprechen galt ein Absinken des im Sitzen gemessenen diastolischen Blutdrucks unter 90 mm Hg oder um wenigstens 10 mm Hg. Alle Valsartan-Dosen senkten den Blutdruck; die niedrigste Dosis erbrachte jedoch keine signifikant höhere Ansprechrate als das Placebo. Anderseits ergaben Tagesdosen von 160 mg und 320 mg im Vergleich mit 80 mg nur eine geringe Wirkungssteigerung.(4)
In einer niederländischen Doppelblindstudie erhielten 348 Patienten mit einer Hypertonie leichten bis mässigen Grades während 8 Wochen entweder täglich 80 mg Valsartan, 20 mg Enalapril (Reniten^®) oder Placebo. Systolische wie diastolische Blutdruckwerte wurden von den beiden aktiven Medikamenten etwa im gleichen Ausmass reduziert. Nach acht Wochen betrug die durchschnittliche Senkung des diastolischen Blutdrucks unter Valsartan 9,5 mm Hg, unter Enalapril 9,4 mm Hg und unter Placebo 4,5 mm Hg. Die Ansprechraten unter Valsartan bzw. Enalapril waren vergleichbar (54% bzw. 58%) und deutlich höher gegenüber Placebo (20%).(5)
168 Personen mit essentieller Hypertonie (diastolischer Blutdruck durchschnittlich etwa 101 mm Hg) erhielten doppelblind entweder täglich 80 mg Valsartan oder 5 mg Amlodipin (Norvasc^®). Nach acht Wochen wurde bei denjenigen, deren Blutdruck nicht zufriedenstellend gesenkt werden konnte, zusätzlich 5 mg Amlodipin hinzugefügt. Sowohl unter Valsartan als auch unter Amlodipin kam es nach achtwöchiger Behandlung zu einer durchschnittlichen Senkung des sitzend gemessenen diastolischen Blutdrucks um etwas mehr als 11 mm Hg. Zu diesem Zeitpunkt unterschieden sich die Ansprechraten von Valsartan (67%) und Amlodipin (60%) nicht-signifikant. 24 Patienten (29%) der Valsartangruppe und 28 (34%) der Amlodipingruppe benötigten zusätzliches Amlodipin. Nach weiteren vier Wochen, während denen also ein Teil der Patienten zusätzliches Amlodipin erhalten hatte, betrug die Reduktion des diastolischen Blutdruckes insgesamt in der Valsartangruppe knapp 14 mm Hg und knapp 15 mm Hg in der Amlodipingruppe.(6)
In einer weiteren, sechswöchigen Doppelblindstudie wurde die Wirkung von Valsartan (80 mg/Tag), Lisinopril (10 mg/Tag, Prinil^®, Zestril^®) und Hydrochlorothiazid (25 mg/Tag, Esidrex^®) verglichen. An dieser Studie nahmen 129 Patienten mit essentieller Hypertonie teil, die alle vorher infolge einer ACE-Hemmer-Behandlung unter Husten gelitten hatten (siehe unten: unerwünschte Wirkungen). Alle drei Medikamente senkten den Blutdruck etwa im gleichen Ausmass, systolisch um 8-10 mm Hg, diastolisch um 5-6 mm Hg.(7) Ein direkter Vergleich mit Losartan ist bisher nicht veröffentlicht worden.

Unerwünschte Wirkungen

Kopfschmerzen sind das unerwünschte Symptom, das am häufigsten unter Valsartan beobachtet wird (bei rund 10% der Behandelten). Unter Placebo sind Kopfschmerzen jedoch ungefähr gleich häufig. Im erwähnten Vergleich mit Lisinopril und Hydrochlorothiazid fiel jedoch auf, dass die Lisinopril-Behandlung seltener von Kopfschmerzen begleitet war als die beiden anderen Therapien.
Nicht selten ist auch Schwindel bzw. eine symptomatische Hypotonie (bei 3 bis 7% der Behandelten), aber auch dieses Symptom scheint unter Placebo ähnlich häufig aufzutreten.
Husten ist bisher nur selten beobachtet worden; im Vergleich mit ACE-Hemmern ist dieses Symptom unter Valsartan jedenfalls wesentlich seltener, praktisch im gleichen Bereich wie unter Placebo. Die Studie, in der speziell Personen mit ACE-Hemmer-induziertem Husten untersucht wurden, zeigte für Valsartan eine ähnliche Husten-Inzidenz wie für das Diuretikum (19%), während unter Lisinopril bei 69% Husten auftrat.(7)
Weitere mögliche, aber seltene Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen (Neutropenie), Geschmacksstörungen, Brechreiz, Bauchbeschwerden, Durchfall, Abnahme der Libido. Ein Angio-ödem ist bisher unter Valsartan nicht beobachtet worden.

Dosierung/Verabreichung/Kosten

Valsartan (Diovan^®) ist als Kapseln zu 80 mg erhältlich und kassenzulässig. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg. Ein vorbestehendes (z.B. diuretikainduziertes) Volumendefizit sollte ausgeglichen werden, bevor die Behandlung mit Valsartan begonnen wird. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis frühestens nach vier Wochen verdoppelt oder mit einem Diuretikum kombiniert werden.
Wie Losartan und die ACE-Hemmer muss auch Valsartan in der Schwangerschaft als kontraindiziert angesehen werden. Da keine entsprechenden Erfahrungen vorliegen, soll es auch bei stillenden Frauen und Kindern nicht angewandt werden. Patienten mit einer obstruktiven Gallenwegserkrankung sollte Valsartan, das vor allem über die Galle ausgeschieden wird, mit Vorsicht abgegeben werden. Bei einer Tagesdosis von 80 mg ist (bei Verwendung der grösseren OP) mit monatlichen Kosten von 59 Franken zu rechnen. Losartan (Cosaar^®) ist gleich teuer; auch eine Behandlung mit Amlodipin (5 mg/Tag) oder Enalapril (20 mg/Tag) kostet praktisch dasselbe. Lisinopril (eine halbe 20-mg-Tablette täglich: 28 Franken pro Monat) und Hydrochlorothiazid (25 mg/Tag: knapp über 10 Franken pro Monat) sind dagegen viel billiger.

Literatur

1. 1) Criscione L et al. Br J Pharmacol 1993; 110: 761-71
2. 2) Müller P et al. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47: 231-45
3. 3) Morgan JM et al. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 35-44
4. 4) Oparil S et al. Clin Ther 1996; 18: 797-810
5. 5) Holwerda NJ et al. J Hypertens 1996; 14: 1147-51
6. 6) Corea L et al. Clin Pharmacol Ther 1996; 60: 341-6
7. 7) Benz J et al. J Clin Pharmacol 1997; 37: 101-7

Standpunkte und Meinungen

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