Cotrimoxazol

Update

Cotrimoxazol (Bactrim^® u.a.), die fixe Kombination von Sulfamethoxazol und Trimethoprim, wurde bis vor kurzem als gute Option für viele banale Infekte in der ambulanten Praxis bezeichnet.(1) Im Juli 1995 wurden jedoch seine anerkannten Indikationen in Grossbritannien deutlich eingeschränkt. Der vorliegende Text versucht, den Platz von Cotrimoxazol in der antimikrobiellen Therapie neu zu definieren.

Hintergründe

Trimethoprim wurde in den 60er Jahren als «Sulfonamid-Verstärker» entwickelt. Laboruntersuchungen und theoretische Überlegungen liessen annehmen, dass die Kombination von Sulfamethoxazol und Trimethoprim - Substanzen mit ähnlich langen Halbwertszeiten - zu einem synergistischen antibakteriellen Effekt führen. Die beiden Medikamente hemmen die Biosynthese der Tetrahydrofolsäure auf verschiedenen Stufen und verunmöglichen damit den Bakterien u.a. den Aufbau von bestimmten Nukleinsäuren. Eine maximale Synergie wird erreicht, wenn die beiden Medikamente in einem Konzentrationsverhältnis vorhanden sind, das ihren jeweiligen minimalen Hemmkonzentrationen entspricht.(2)

Gegen viele praktisch wichtige Bakterien ist Trimethoprim etwa 20mal aktiver als Sulfamethoxazol. Gibt man Sulfamethoxazol und Trimethoprim in einem fixen Dosisverhältnis von 5:1, so werden maximale Plasmaspiegel erreicht, die im Verhältnis von 20:1 zueinander stehen. Dieses optimale Konzentrationsverhältnis wird aber nur im Blut realisiert, da Trimethoprim stärker lipophil ist als Sulfamethoxazol und deshalb höhere Gewebsspiegel erreicht.
Die praktisch bedeutsamen Medikamenten-Konzentrationen z.B. in der Lunge, im Sputum oder im Urin sind deshalb von dem für eine Synergie optimalen Verhältnis weit entfernt.(2) Dies ist einer der Gründe, weshalb heute bezweifelt wird, dass bei den meisten «banalen» Infekten mit einer Synergie gerechnet werden kann.
Ein weiterer Umstand, der an einer praktisch bedeutsamen Synergie zweifeln lässt, ist die Tatsache, dass heute viele Keime (insbesondere Gram-negative Bakterien) resistent sind gegen Sulfonamide. Eine ausgeprägte Sulfonamid-Resistenz hat aber zur Folge, dass kein synergistischer Effekt zustandekommen kann.(3)
Ein anderer möglicher Vorteil der Sulfamethoxazol-Trimethoprim-Kombination sollte darin bestehen, dass sich weniger Resistenzen gegen Trimethoprim ausbilden. Es bestehen aber Zweifel, ob eine Trimethoprim-Resistenz tatsächlich in relevantem Ausmass verhindert wird.(2) Seit Trimethoprim auch als Monosubstanz zur Verfügung steht (in der Schweiz: Monotrim^®, Primosept^®), haben die Resistenzen zwar tatsächlich zugenommen. Ob diese Entwicklung aber durch die Kombination mit Sulfamethoxazol verzögert wurde, lässt sich nicht adäquat abschätzen.

Klinische Vergleiche zwischen Cotrimoxazol und Trimethoprim

Klinische Studien, in denen die Monosubstanz Trimethoprim mit der Kombination Cotrimoxazol verglichen worden ist, sind leider nicht sehr zahlreich. Laborstudien lassen annehmen, dass bei Harnwegsinfekten Trimethoprim die hauptsächlich wirksame Komponente von Cotrimoxazol darstellt.(4) Verschiedene kontrollierte Studien bei akuten und rezidivierenden Harnwegsinfekten konnten keinen Vorteil der Kombination gegenüber Trimethoprim allein demonstrieren.(5,6)
Ähnliches gilt für Infektionen der Atemwege. Gemäss einer Meta-analyse ergaben sich in vier klinischen Studien bei Infektionen der unteren Luftwege keine signifikanten Vorteile für Cotrimoxazol im Vergleich mit Trimethoprim.(7)
Bei Otitis media wird Cotrimoxazol von den meisten Fachleuten als mögliche zweite Wahl nach Amoxicillin (Clamoxyl^® u.a.) bezeichnet. Bei dieser Indikation scheinen keine Vergleiche zwischen Cotrimoxazol und Trimethoprim vorzuliegen. Brodimoprim, ein (in der Schweiz nicht erhältliches) Trimethoprim-Derivat, hat sich aber in kleinen Studien bei Otitis media als ähnlich wirksam wie z.B. Amoxicillin gezeigt.(8)

Spezielle Cotrimoxazol-Indikationen

Die heute praktisch wichtigste «Spezial-Indikation» von Cotrimoxazol ist die Prophylaxe und Behandlung von Infektionen mit Pneumocystis carinii. Obwohl AIDS-Patienten ungewöhnlich häufig Cotrimoxazol-Nebenwirkungen erleiden (siehe unten), stellt dieses Medikament die erste Wahl bei Pneumocystis-bedingten Pneumonien dar. Die zur Behandlung verwendeten Tagesdosen betragen in der Regel 75 mg Sulfamethoxazol + 15 mg Trimethoprim pro kg Körpergewicht; die Verabreichung erfolgt in drei Dosen täglich per os oder intravenös. Die Akutbehandlung muss während zwei bis drei Wochen durchgeführt werden. Im Anschluss an eine erfolgreiche Akutbehandlung wird eine prophylaktische Cotrimoxazol-Verabreichung (1 bis 2 Forte-Tabletten, täglich oder an drei Tagen pro Woche) empfohlen. Dasselbe Regime soll auch bei HIV-Infizierten mit CD4-Lymphozytenzahlen unter 200 pro mm³, oder - unabhängig von der CD4-Zahl - bei solchen mit unerklärten Infektionssymptomen (Fieber, Soor) zur Anwendung gelangen. (9) HIV-Infizierte, die so behandelt werden müssen, profitieren zusätzlich von einer gewissen Schutzwirkung von Cotrimoxazol gegen zerebrale Toxoplasmose.
Weitere spezielle Indikationen, bei denen Cotrimoxazol in Betracht gezogen werden kann, umfassen Infektionen mit Nocardia asteroides und mit Stenotrophomonas maltophilia. Trotz nachweisbarer Aktivität in vitro ist Cotrimoxazol bei Brucellose oft ungenügend wirksam. Dies trifft auch auf das Ulcus molle (Haemophilus ducreyi) zu. In Einzelfällen kann Cotrimoxazol ferner bei Toxoplasmose, Pest, Melioidose und bei Infektionen mit Burkholderia (Pseudomonas) cepacia nützlich sein.(2)
Cotrimoxazol ist als Schutz vor verschiedenen Infekten auch bei immungeschwächten Personen (z.B. nach Knochenmarkstransplantation) eingesetzt worden. Eine neuere Doppelblindstudie hat allerdings keinen Nutzen einer solchen prophylaktischen Anwendung bei granulozytopenischen Patienten mit Leukämie nachweisen können.(10) Dagegen ergab eine randomisierte Studie bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites unter Cotrimoxazol eine reduzierte Inzidenz von Fällen mit spontaner bakterieller Peritonitis.(11)
Die Wegener'sche Granulomatose ist eine Erkrankung ohne gesicherte infektiöse Ursache. In der Regel ist eine Therapie mit Cyclophosphamid (Endoxan^® u.a.) und Kortikosteroiden notwendig. In Fällen, die sich auf die oberen oder unteren Luftwege beschränken, kann aber Cotrimoxazol genügend wirksam sein.(12)

Unerwünschte Wirkungen von Sulfamethoxazol

Obwohl Cotrimoxazol nicht sehr ausführlich mit Trimethoprim allein verglichen worden ist, schreiben viele Fachleute die unerwünschten Wirkungen von Cotrimoxazol in erster Linie der Sulfonamidkomponente zu.(2,13)
Tatsächlich werden unter Cotrimoxazol alle «typischen» Sulfon-amid-Nebenwirkungen beobachtet (siehe Tabelle 1). Am häufigsten sind die Hautprobleme. Hautreaktionen verschiedener Natur treten bei 2 bis 3% der Behandelten auf, am häufigsten sind Exantheme aller Art. Gefährlich sind die seltenen Stevens-Johnson-Syndrome und die toxische epidermale Nekrolyse. Lebensbedrohlich, aber selten sind teilweise auch hämatologische Komplikationen, Lebernekrose, Pankreatitis und ganz selten eine Niereninsuffizienz.
Gemäss der Statistik des britischen Committee on the Safety of Medicines sind in Grossbritannien bis Mitte 1995 127 Todesfälle mit der Anwendung von Cotrimoxazol in Verbindung gebracht worden. Anderseits hat eine grosse retrospektive Studie vergleichsweise geringfügige Risiken von Cotrimoxazol zeigen können: Diese Studie beruht auf der Datenbank der britischen General-Practice-Research-Gruppe; die entsprechenden Daten wurden von 1988 bis 1993 in 420 britischen Arztpraxen gesammelt. Es wurden Patienten erfasst, die Cotrimoxazol, Trimethoprim allein oder Cefalexin (Keflex^®) erhalten hatten und innerhalb von 45 Tagen nach dieser Behandlung wegen eines Leber-, Blut-, Haut- oder Nierenproblems im Spital oder spezialärztlich untersucht werden mussten. Nach diesen Kriterien verursachten alle untersuchten Antibiotika nur wenig gefährliche Nebenwirkungen: Akute Leberprobleme fanden sich bei 5,2 von 100'000 mit Cotrimoxazol behandelten Personen; die entsprechende Zahl betrug 3,8 für Trimethoprim und 2,0 für Cefalexin. Das hepatotoxische Potential anderer Antibiotika ist aber offenbar sehr ähnlich. Gefährliche Hautkomplikationen (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) waren ebenfalls selten, aber doch unter Cotrimoxazol (1,7 Fälle auf 100'000 Behandelte) deutlich häufiger als unter Trimethoprim allein (0,8 Fälle auf 100'000 Behandelte).(14) Allgemein waren ältere Leute häufiger als junge von gefährlichen Nebenwirkungen betroffen. Nicht erfasst wurden in dieser Studie Erkrankungen, die nicht zur Hospitalisation oder zu einer Überweisung an Spezialisten führten.

Mechanismen der Sulfonamid-Toxizität
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Cotrimoxazol sind bei HIV-Infizierten weit häufiger als bei anderen Personen. Bei der Behandlung einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie treten in dieser speziellen Patientengruppe bei 50 bis 80% der Behandelten unerwünschte Wirkungen (Exantheme, Fieber, Leukopenie, erhöhte Transaminasenwerte) auf.(15) In den letzten Jahren hat man untersucht, weshalb es zu dieser erhöhten Inzidenz kommen könnte.
Ein Teil der Arzneimittelreaktionen, die Sofortreaktionen, sind allergischer Natur. Wenige Minuten nach der Verabreichung kann eine generalisierte Urtikaria, ein Angioödem oder sogar ein anaphylaktischer Schock auftreten. Man nimmt an, dass die betroffenen Individuen spezifische, gegen einen Teil der Sulfonamid-Struktur gerichtete IgE aufweisen.(16)
Andere Reaktionen treten später auf, sind viel häufiger und auch besser dokumentiert. In diesen Fällen, die sich nach 8 bis 12 Behandlungstagen manifestieren, kommt es zu Fieber, Exanthemen (z.T. mit Schleimhautbeteiligung), Leukopenie, Thrombozytopenie, hepatischer Cholestase und/oder Anstieg des Kreatininspiegels. Die Pathogenese dieser Reaktionen ist offenbar komplexer Natur und nicht restlos geklärt. Neben möglichen immunologischen Mechanismen wird vermutet, es handle sich um ein toxisches Phänomen. Letzteres beruht wahrscheinlich auf einem in der Leber gebildeten Hydroxylamin-Metaboliten der Sulfonamide, der sich toxisch auswirkt. Normalerweise wird dieser Metabolit durch Einwirkung von Glutathion «neutralisiert»; HIV-Infizierte, die oft ein Glutathion-Defizit aufweisen, sind vermehrt den toxischen Auswirkungen des Hydroxylamin-Metaboliten ausgesetzt.(16)
Ausserdem ist aufgefallen, dass langsame Azetylierer häufiger Überempfindlichkeitsreaktionen auf Cotrimoxazol haben als rasche Azetylierer. Im Einzelfall dürfte deshalb auch der Azetylator-Status eine Rolle spielen.(16)

Unerwünschte Wirkungen von Cotrimoxazol (Auswahl)

Unerwünschte Wirkungen von Cotrimoxazol (Auswahl)

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Unerwünschte Wirkungen von Trimethoprim

Wie bereits erwähnt ist es nicht einfach, die Trimethoprim-spezifischen Nebenwirkungen exakt von denjenigen der Kombination Sulfamethoxazol-Trimethoprim (Tabelle 1) abzugrenzen. Man nimmt an, dass Trimethoprim für einen Teil der Exantheme, der Kreatininanstiege und der seltenen hämatologischen Komplikationen verantwortlich ist. Trimethoprim kann auch gastrointestinale Beschwerden verursachen.
Neu wurde in den letzten Jahren erkannt, dass Trimethoprim zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumspiegels führen kann. Eine Hyperkaliämie wurde zuerst bei HIV-Infizierten, die mit hohen Cotrimoxazol-Dosen behandelt wurden, beobachtet.(17) Dazu ist zu beachten, dass es im Laufe der AIDS-Erkrankung zu einer Niereninsuffizienz kommen kann, die auch von einer Hyperkaliämie begleitet ist. In der erwähnten Studie wurden deshalb Personen mit deutlich erhöhten Kreatininwerten primär ausgeschlossen.(17)
Eine Hyperkaliämie lässt sich offenbar nicht selten auch bei anderen Patienten, die mit üblichen Cotrimoxazol-Dosen behandelt werden, feststellen. Gemäss einer Studie aus den USA stieg bei 80 Patienten, die mit Cotrimoxazol behandelt wurden, im Durchschnitt das Plasma-Kalium innerhalb von etwa 5 Tagen nach Behandlungsbeginn um 1,2 mmol/l an. Bei rund einem Fünftel der Patienten dieser Gruppe kam es zu einer eigentlichen Hyperkaliämie (Werte von 5,5 oder mehr mmol/l). Personen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Plasmakreatinin über 106 µmol/l) entwickelten häufiger eine Hyperkaliämie. In einer kleinen Kontrollgruppe, die mit anderen Antibiotika behandelt wurde, ergab sich im Zeitraum von 5 Tagen ein leichtes Absinken der Kaliumspiegel. Die Autoren dieser Studie raten, bei allen Personen, die mit Cotrimoxazol-Stan-darddosen behandelt werden, die Plasmakaliumwerte zu überwachen. (18)

Bilanz

Die seit Juli 1995 in Grossbritannien gültigen Indikations-Einschränkungen werden folgendermassen umschrieben: Bei Harnwegsinfektionen, akuten Exazerbationen chronischer Bronchitis und bei akuter Otitis media bei Kindern ist Cotrimoxazol nur indiziert, «wenn gute Gründe vorliegen, die Kombination einer antimikrobiellen Monosubstanz vorzuziehen». Nach der neuesten Ausgabe des «British National Formulary» sind als weitere Indikationen von Cotrimoxazol nur die Pneumocystis-carinii-Pneumonie, die Toxoplasmose und die Nocardiose genannt.
In den USA ist die Indikation von Cotrimoxazol ähnlich restriktiv formuliert. Zusätzlich wird dort die Shigellose («sofern eine antibakterielle Therapie indiziert ist») und der Reise-Durchfall bei Erwachsenen erwähnt. Im schweizerischen Arzneimittel-Kompendium wird die Indikation auch 1996 noch viel weiter gefasst; so wird Cotrimoxazol u.a. auch als mögliche Therapie der Tonsillitis (obwohl «bei Infektionen mit ß-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A der antibakterielle Effekt nicht ganz befriedigt»), der Gonorrhoe und der Osteomyelitis erwähnt, natürlich immer unter der Voraussetzung, dass «diese Infektionen durch Cotrimoxazol-empfindliche Keime verursacht sind».
Die im vorliegenden Text zusammengefassten Daten lassen jedoch den Schluss zu, dass die in Grossbritannien und den USA gültigen Restriktionen der Cotrimoxazol-Indikationen auch in der Schweiz angewandt werden sollten. Nimmt man die oben erwähnten speziellen Indikationen aus, so gibt es kaum Hinweise auf einen praktisch relevanten Vorteil der Kombination von Sulfamethoxazol und Trimethoprim. Hingegen ist es offensichtlich, dass die Kombination mehr unerwünschte Wirkungen verursacht als die Monosubstanz Trimethoprim.

Empfehlungen für die Praxis

In der Hausarztpraxis geht es wohl in erster Linie um drei Indikationen, die diskutiert werden müssen:

1. Harnwegsinfekte: Statt mit Cotrimoxazol kann eine akute Zystitis in den meisten Fällen mit Trimethoprim allein behandelt werden (Erwachsene: zweimal täglich 200 mg, Behandlungsdauer analog einer Cotrimoxazol-Therapie). Als gute Alternativen stehen Aminopenicilline und Fluorochinolone zur Verfügung.
2. Exazerbationen einer chronischen Bronchitis: Cotrimoxazol kann gut durch Amoxicillin ersetzt werden; die Erfolgschancen der beiden Therapien sind ähnlich. Trimethoprim ist zwar gemäss den vorhandenen, eher spärlichen Daten auch wirksam, jedoch in der Schweiz nicht offiziell zugelassen. Im Einzelfall kann der therapeutische Entscheid auch auf die mit mehr Nebenwirkungen verbundene Kombination Amoxicillin-Clavulansäure (Augmentin^®) oder auf ein anderes Antibiotikum (auch einmal Cotrimoxazol) fallen.
3. Akute Otitis media bei Kindern: Amoxicillin gilt als Mittel der ersten Wahl und steht auch in kindergerechten Formen zur Verfügung. Trimethoprim ist nur als Tabletten erhältlich und zudem für diese Indikation nicht zugelassen. Im Einzelfall können unter Umständen andere Antibiotika (auch Cotrimoxazol) vorzuziehen sein.
   Zu den Kosten der verschiedenen therapeutischen Alternativen (vgl. Tabelle 2) lässt sich anmerken, dass eine Monotherapie mit Trimethoprim oder mit einem Amoxicillin-Generikum ähnlich kostengünstig wie eine Behandlung mit einem Cotrimoxazol-Generikum durchgeführt werden kann.

HIV-Patienten: Vorgehen bei Nebenwirkungen
Cotrimoxazol ist Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonien, verursacht aber bei HIV-Patienten sehr häufig unerwünschte Wirkungen. Verschiedene Autoren haben sich deshalb mit der Frage befasst, wie man sich bei dieser Problematik zu verhalten habe.
Mögliche Strategien lassen sich folgendermassen umschreiben:

1. Weiterbehandeln: Bei Patienten, die keine offensichtlich lebensbedrohlichen Reaktionen aufweisen, kann versucht werden, die Cotrimoxazol-Behandlung trotz Nebenwirkungen fortzusetzen. Gemäss verschiedenen kleinen Studien soll es möglich sein, etwa zwei Drittel der Betroffenen «durch die Nebenwirkung hindurch» zu behandeln, ohne dass es zu weiteren gefährlichen Problemen kommt. Es wird empfohlen, in diesen Fällen symptomatisch (mit Antihistaminika, Antipyretika, eventuell mit Kortikosteroiden) zu behandeln.(20)
2. Nochmals versuchen: Einige Autoren berichten über einen erfolgreichen «Rechallenge»: Nachdem eine (nicht-lebensbedrohliche) Nebenwirkung abgeheilt ist, wird versucht, erneut mit Cotrimoxazol zu behandeln. So soll es unter Umständen möglich sein, einem Teil der Patienten nach der Akutbehandlung eine prophylaktische Verabreichung von Cotrimoxazol zu geben, ohne dass erneut Probleme auftreten. Anderseits sind mehrere Fälle von schweren, sepsisähnlichen Zuständen nach «Rechallenge» (teilweise schon nach der ersten Dosis) bekannt geworden.(20)
3. Desensibilisieren: Es sind mehrere Verfahren beschrieben worden, gemäss denen Patienten nach Überempfindlichkeitsreaktionen mit Cotrimoxazol «desensibilisiert» werden können. Die betroffenen Personen erhalten zunächst ganz kleine, dann allmählich steigende Dosen von Cotrimoxazol per os. Der Erfolg dieser Verfahren wird nicht einheitlich beurteilt; einzelne Autoren berichten von Erfolgsraten um 80%.(21)

Cotrimoxazol und wichtigste Alternativen: Präparate und Kosten

Cotrimoxazol und wichtigste Alternativen: Präparate und Kosten

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Literatur

1. 1) Gysling E. Hundert wichtige Medikamente 1994. Wil: Infomed, 1994: 64-5
2. 2) Howe RA, Spencer RC. Drug Saf 1996; 14: 213-8
3. 3) Hamilton-Miller JMT. J Antimicrob Chemother 1979; 5 (Suppl B): 61-73
4. 4) Lacey RW et al. J Med Microbiol 1980; 13: 121-32
5. 5) Brumfitt W, Pursell R. Br Med J 1972; 2: 673-6
6. 6) Kasanen A et al. Ann Clin Res 1974; 6: 285-9
7. 7) Brumfitt W, Hamilton-Miller JMT. J Chemother 1994; 6: 3-11
8. 8) Careddu P et al. J Chemother 1993; 5: 543-5
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19. 19) Alappan R et al. Ann Intern Med 1996; 124: 316-20
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21. 21) Jung AC, Paauw DS. Arch Intern Med 1994; 154: 2402-6
22. 22) Gluckstein D, Ruskin J. Clin Infect Dis 1995; 20: 849-53

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