Alendronat

Synopsis

Alendronat (Fosamax^®) wird zur Behandlung der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Wie z.B. Etidronat (Didronel^®) oder Pamidronat (Aredia^®) ist Alendronat ein synthetisches Analogon von Pyrophosphat. Diese Medikamentengruppe, die Bisphosphonate, haben eine hohe Affinität zu Hydroxyapatitkristallen und sind biologisch stabiler als Pyrophosphat, das von Phosphatasen leicht abgebaut wird. Im Vergleich mit anderen Bisphosphonaten zeichnet sich Alendronat durch eine Aminosäuren-Seitenkette aus, die vermutlich für die verstärkte pharmakologische Aktivität des Moleküls verantwortlich ist.
In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass sich Alendronat in Zonen der Knochenresorption an Osteoklasten anlagert und diese hemmt. Obwohl die Hemmung der Knochenresorption auch eine Hemmung der Knochenneubildung zur Folge hat, überwiegt die Zunahme der Knochenmasse.(1)

Pharmakokinetik

Unter optimalen Verhältnissen - zwei Stunden vor dem Frühstück - werden nach oraler Einnahme durchschnittlich etwa 0,7% der Dosis systemisch verfügbar. Die inter- und intraindividuelle Variation ist beträchtlich. Frühstückt eine Person schon eine halbe bis eine Stunde nach der Einnahme, so reduziert sich die biologische Verfügbarkeit um 40%. Eine Reduktion der Verfügbarkeit um 60% tritt ein, wenn das Medikament statt mit gewöhnlichem Wasser mit Kaffee oder Orangensaft eingenommen wird. Wird Alendronat mit oder bis zwei Stunden nach dem Frühstück geschluckt, so wird es praktisch überhaupt nicht systemisch verfügbar.(2)
Alendronat wird nach der Resorption initial in die Weichteile verteilt und nach kurzem in das Skelett verlagert. Die nicht-eingelagerte Menge (etwa 50% einer Dosis) wird innerhalb von drei Tagen über die Nieren ausgeschieden. Alendronat-Plasmaspiegel sinken innerhalb von 6 Stunden um 95%. Wie andere Bisphosphonate wird Alendronat nicht metabolisch verändert. Man schätzt, dass das in den Knochen eingebaute Alendronat mit einer terminalen Halbwertszeit von mehr als 10 Jahren aus dem Körper entfernt wird.(2)
Aufgrund von Tierversuchen lässt sich annehmen, dass es bei Niereninsuffizienz zu einer unerwünschten Akkumulation von Alendronat im Knochen kommen kann. Eine Abnahme der Leberfunktion sollte sich nicht auf die Kinetik von Alendronat auswirken.

Klinische Studien

Mehrere tausend postmenopausale Frauen haben Alendronat in kontrollierten Studien, deren Resultate allerdings zum Teil noch nicht veröffentlicht sind, erhalten.
Die bisher wichtigste Arbeit fasst zwei nach identischem Protokoll durchgeführte, drei Jahre dauernde Doppelblindstudien zusammen. Die eine Studie wurde in den USA, die andere in mehreren anderen Ländern durchgeführt. Die Daten von 881 Frauen konnten im Hinblick auf das Auftreten von Wirbelfrakturen analysiert werden. 355 Frauen erhielten nur Placebo und täglich 500 mg Calcium. Die mit Alendronat behandelten 526 Frauen erhielten neben derselben Calcium-Dosis drei Jahre lang täglich 5 oder 10 mg Alendronat oder zwei Jahre lang täglich 20 mg und das dritte Jahr noch 5 mg Alendronat. Voraussetzung zur Aufnahme in die Studie war eine (mittels Dualenergie-Röntgenabsorptiometrie gemessene) Knochendichte, die mindestens um 2,5 Standardabweichungen unter der durchschnittlichen Knochendichte prämenopausaler Frauen lag. Knochendichtemessungen nach drei Jahren zeigten für die mit 10 bzw. 20 mg behandelten Frauen eine gegenüber der Placebogruppe um 6 bis 9% (signifikant) höhere Knochendichte an der Wirbelsäule, am Femurhals und am Trochanter. Die 5-mg-Dosis war weniger wirksam. Mit Alendronat behandelte Frauen hatten signifikant weniger neue Wirbelfrakturen (3,2%) als die Frauen der Placebogruppe (6,2%). Von 100 Frauen, die zu Beginn der Studie bereits Frakturen gehabt hatten, erlitten unter Alendronat jährlich rund 4, unter Placebo aber jährlich rund 6 eine neue Wirbelfraktur. Die Zahl nicht-vertebraler Frakturen (total 93 Frakturen, wovon insgesamt nur 4 Femurfrakturen) war unter Alendronat und unter Placebo ähnlich.(3)
Eine kleinere Doppelblindstudie umfasste 188 Frauen mit reduzierter Knochendichte. Alle erhielten Calcium (500 mg/Tag); je nach Gruppe nahmen die Frauen zusätzlich Placebo oder verschiedene Alendronat-Dosen (zwischen 5 und 40 mg/Tag) während verschieden langen Zeitabschnitten (maximal zwei Jahre). Die besten Resultate wurden bei den Frauen erreicht, die während zwei Jahren täglich 10 mg Alendronat nahmen. Frauen, die nur anfänglich 20 oder 40 mg und später Placebo erhielten, hatten eine geringere Knochendichte.(4)
In einer anderen randomisierten Studie wurden 286 Frauen, die ebenfalls eine reduzierte Knochendichte aufweisen mussten, während zwei Jahren mit Placebo oder Alendronat (10 oder 20 mg/Tag) oder intranasalem Calcitonin (Miacalcic^®) behandelt. Am Schluss der Studie fand sich für die beiden Alendronat-Gruppen eine gegenüber Placebo signifikant höhere Knochendichte. Für Calcitonin konnte kein signifikanter Einfluss auf die Knochendichte nachgewiesen werden.(5)
Gemäss einem Kongress-Abstract fand sich in einer sehr grossen Doppelblindstudie («Fracture Intervention Trial») unter Alendronat auch eine signifikante Reduktion der nicht-vertebralen Frakturen. 2027 Frauen, die vor Studienbeginn bereits eine Wirbelfraktur erlitten hatten, erhielten Placebo oder Alendronat (5 bis 10 mg/Tag). Nach drei Jahren war die Gesamtzahl der Frakturen bei Alendronat-behandelten Frauen nur halb so gross wie bei den Frauen der Plaecbo-Gruppe.(6) Einzelheiten zu dieser Studie sind noch nicht veröffentlicht; insbesondere fehlen absolute Zahlen zur Frakturinzidenz. Auch eine von der Herstellerfirma zusammengestellte Metaanalyse von mehreren Doppelblindstudien soll eine knapp signifikante Senkung der Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen aufzeigen. Diese firmeneigene Analyse ist aber ebenfalls unveröffentlicht.

Andere Indikationen
In den USA ist auch die Paget'sche Krankheit eine offizielle Indikation von Alendronat. Das Medikament verursacht aber in der wirksamen Dosis von 40 mg pro Tag per os verhältnismässig viel gastrointestinale Nebenwirkungen.(7) In anderen Studien ist es mit Erfolg auch i.v. verabreicht worden. (In der Schweiz ist keine parenterale Form erhältlich.)
Das Medikament ist ferner in mehreren Studien bei tumorbedingter Hyperkalzämie verwendet worden. Mit einer intravenösen Infusion von 5 bis 10 mg Alendronat lässt sich eine Normalisierung der Kalziumspiegel erreichen, die durchschnittlich drei Wochen anhält.(8)

Unerwünschte Wirkungen

In den erwähnten Studien verursachte Alendronat gelegentlich gastrointestinale Beschwerden: Bauchbeschwerden wurden von fast 7%, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz, Muskelschmerzen und Kopfschmerzen je bei 3 bis 4% der Behandelten beobachtet. Seltener, aber ebenfalls häufiger als unter Placebo waren Dyspepsie, Ösophagusulzera, Dysphagie und Blähungen.
Seit das Medikament eingeführt worden ist, sind mindestens 36 Fälle von schwerer, spitalbedürftiger Ösophagitis bekannt geworden.(9)
Exantheme und Hautrötungen sind selten. Unter Alendronat können gelegentlich die Kalzium- und Phosphat-Plasmaspiegel absinken.

Interaktionen

Um die Resorption von Alendronat nicht zu beeinträchtigen, soll das Medikament nie gleichzeitig mit anderen Medikamenten (aber auch nicht mit dem Essen!) zusammen eingenommen werden. Dies gilt besonders für Calcium-, Eisen- oder Aluminium/Magnesium-haltige Präparate. Von der gleichzeitigen Behandlung mit aktiven Vitamin-D-Analoga wie Calcitriol (Rocaltrol^®) oder mit Fluoriden wird abgeraten.

Kontraindikationen

Bei Frauen mit akuten Entzündungen im Bereich des Verdauungstraktes, Ösophaguserkrankungen mit Striktur oder Achalsie, klinisch manifester Osteomalazie, Hypokalzämie und fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min) ist Alendronat kontraindiziert. Auch schwangere und stillende Frauen sollten kein Alendronat einnehmen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Alendronat (Fosamax^®) ist als Tabletten zu 10 mg erhältlich und in der Schweiz kassenzulässig. Die zur Behandlung der Osteoporose nach der Menopause empfohlene Dosis beträgt 10 mg pro Tag. Die Herstellerfirma empfiehlt, auf eine adäquate Calciumzufuhr zu achten.
Mit Rücksicht auf die Resorption und die möglichen Ösophagusprobleme müssen bei der Verabreichung die folgenden Richtlinien beachtet werden:

Die Alendronat-Tablette soll frühmorgens nach dem Aufstehen mit einem vollen Glas gewöhnlichem Wasser geschluckt werden. Die Tablette darf nicht zerkaut oder im Mund aufgelöst werden. Die behandelte Frau soll sodann frühestens nach einer halben Stunde frühstücken und sich bis dahin nicht wieder hinlegen. Das Medikament darf nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem Aufstehen eingenommen werden.
Bei Verwendung einer grossen Originalpackung verursacht diese Behandlung (10 mg/Tag) monatliche Kosten von rund 74 Franken. Da keine direkten Vergleiche vorliegen, können diese Kosten kaum mit denjenigen anderer Therapien der Osteoporose verglichen werden. Eine Hormonsubstitution mit Östrogenen und Gestagenen oder eine Vitamin-D-Behandlung ist allerdings viel billiger.

Literatur

1. 1) Sato M et al. J Clin Invest 1991; 88: 2095-105
2. 2) Gertz BJ et al. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 288-98
3. 3) Liberman UA et al. N Engl J Med 1995; 333: 1437-43
4. 4) Chesnut CH et al. Am J Med 1995; 99: 144-52
5. 5) Adami S et al. Osteoporosis Int 1993; 3 (Suppl 3): S21-7
6. 6) Black DM et al. Abstract. 1996 World Congress on Osteoporosis, 18-23 May, Amsterdam
7. 7) Adami S et al. Bone 1994; 4: 415-7
8. 8) Zysset E et al. Bone Miner 1992; 3: 237-49
9. 9) Anon. Lancet 1996; 347: 959

Standpunkte und Meinungen

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