Neue Aromatasehemmer

Aromatasehemmer hemmen das Enzym, welches für die Bildung von Östrogenen aus androgenen Vorstufen verantwortlich ist. Bei Frauen nach der Menopause entstehen Östrogene durch Aromatase-Einwirkung in der Haut, in den Muskeln, in der Leber und im Fettgewebe aus Androstendion und Testosteron, die in der Nebennierenrinde gebildet werden. Auch im Mammakarzinom-Gewebe ist die Aromatase sehr häufig vorhanden: Rund 75% der Mammakarzinome synthetisieren ebenfalls Östrogene.(1) Es zeigt sich dabei eine starke Korrelation zwischen positivem Östrogenrezeptor und dem Nachweis der intratumoralen Aromatase.(2) Das Ziel der Behandlung ist es, die Östrogenspiegel maximal abzusenken und so die Tumorzellen der ungünstigen hormonalen Einwirkung zu entziehen.

Aromatasehemmer / Übersicht

Bisher sind nur wenige randomisierte Studien mit Anastrozol veröffentlicht worden. Ein Bericht der europäischen Arzneimittelbehörden (EPAR) liegt nicht vor.

Anastrozol ist in zwei Multizenterstudien bei 764 postmenopausalen Frauen mit metastasierendem Mammakarzinom als sekundäre Hormontherapie untersucht worden. Es handelte sich um Patientinnen, bei denen es unter Tamoxifen zum weiteren Fortschreiten der Krankheit bzw. zum Rezidiv gekommen war. Sie erhielten täglich einmal 1 mg oder 10 mg Anastrozol oder Megestrolacetat (4mal 40 mg/Tag). Der Verlauf unter der Behandlung wurde nach den von der «Union Internationale Contre le Cancer» festgelegten Kriterien beurteilt (siehe Tabelle 2). Die mediane Beobachtungszeit betrug zunächst etwa 6 Monate. Innerhalb dieser Zeit ergaben sich bei allen drei Behandlungsgruppen ähnliche Resultate: rund 10% der Frauen hatten eine objektiv feststellbare Tumorremission («complete» und «partial response») und bei weiteren 20 bis 30% der Frauen blieb die Krankheit stationär («no change»).(5)

Über den weiteren Verlauf dieser Studien wurde in einer zweiten Publikation berichtet, die bei den überlebenden Patientinnen eine mediane Beobachtungszeit von 31 Monaten erfasst. Die mediane Zeit bis zum Eintritt des Todes war unter der kleineren Anastrozol-Dosis (1 mg/Tag) am längsten, nämlich knapp 27 Monate. In der Megestrolgruppe betrug diese Zeit knapp 23 Monate. Der Überlebensvorteil der Frauen, die täglich 10 mg Anastrozol erhielten, war dagegen nicht signifikant. Nach zwei Jahren lebten noch rund 55% der mit Anastrozol behandelten, aber nur 46% der mit Megestrol behandelten Frauen.(6)

In einer randomisierten Studie bei postmenopausalen Frauen mit metastasierendem Mammakarzinom wurde Anastrozol mit Formestan verglichen. Bisher sind erst Daten zur Beeinflussung des Östrogenspiegels auswertbar: Mit Anastrozol konnte der Östrogenspiegel im Durchschnitt um 20% signifikant stärker gesenkt werden als mit Formestan.(7)

Zurzeit sind Studien im Gange, die einen möglichen Einsatz von Anastrozol als adjuvante Therapie oder als primäre Hormontherapie bei metastasierendem Brustkrebs prüfen.

Unerwünschte Wirkungen

Auch zu Letrozol liegen bisher erst verhältnismässig wenige Studienresultate vor; ebenso fehlt noch ein Bericht der europäischen Arzneimittelbehörden (EPAR).

In einer doppelblinden Multizenterstudie erhielten 551 Frauen mit einem lokal fortgeschrittenen oder einem metastasierenden Mammakarzinom täglich 2,5 mg Letrozol (n=174), 0,5 mg Letrozol (n=188) oder 160 mg Megestrolacetat (n=189) als sekundäre Hormontherapie. Die Daten wurden nach einer Beobachtungszeit von 3 bis 4 Jahren ausgewertet. In einer Tagesdosis von 2,5 mg ergab Letrozol in bezug auf objektivierbare Remissionen (CR+PR, siehe Tabelle 2) mit 24% ein signifikant besseres Resultat als Megestrolacetat (16%) oder die kleinere Letrozoldosis (13%). Auch die Dauer der Remissionen war unter Letrozol 2,5 mg/Tag länger als unter Megestrolacetat. Der Vergleich der beiden Letrozoldosen zeigte eine signifikante Dosis-Wirkungsbeziehung bezüglich der gesamten Überlebensdaten.(9)

Die Wirksamkeit von Letrozol als sekundäre Hormontherapie (nach Versagen der primären Tamoxifenbehandlung) wurde in einer offenen randomisierten Multizenterstudie auch gegen Aminoglutethimid getestet. Insgesamt 555 postmenopausale Frauen mit einem fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinom erhielten täglich 0,5 mg Letrozol (n=192), 2,5 mg Letrozol (n=185) oder 500 mg Aminoglutethimid (n=178). Den Patientinnen der Aminoglutethimidgruppe wurden zusätzlich Kortikosteroide substituiert. In dieser Studie hatten knapp 20% der mit der höheren Letrozoldosis behandelten Frauen eine objektiv feststellbare Tumorremission («complete» und «partial response»); unter 0,5 mg Letrozol täglich waren es 17% und unter Aminoglutethimid 12%. Auch die mediane Dauer des Ansprechens auf die Therapie war für die 2,5-mg-Dosis von Letrozol mit 21 Monaten am längsten; mit Aminoglutethimid wurde nur eine Wirkdauer von 14 Monaten erreicht.(10)

In zwei kleineren randomisierten Studien wurden die kleinere und die grössere Letrozoldosis (0,5 bzw. 2,5 mg/Tag) auf ihre Eignung als tertiäre Hormontherapie geprüft. 91 Patientinnen, die schon zwei verschiedene Hormontherapien gehabt hatten, erhielten die eine oder die andere Letrozoldosis. Hier wurde mit beiden Dosen etwa bei 20% eine objektivierbare Remission erreicht. Die mediane Zeit bis zum erneuten Fortschreiten der Krankheit war jedoch unter 2,5 mg/Tag länger (154 Tage) als unter 0,5 mg/Tag (97 Tage).(11)

Auch mit Letrozol werden zurzeit Studien durchgeführt, in denen die Eignung des Medikamentes zur adjuvanten oder zur primären palliativen Hormontherapie geprüft wird.

Unerwünschte Wirkungen