Rosuvastatin

Synopsis

Mit Rosuvastatin (Crestor®) wurde neuerdings in der Schweiz ein weiteres Statin zur Behandlung der Hypercholesterinämie verfügbar.

Chemie/Pharmakologie

Rosuvastatin hat eine ähnliche Struktur wie andere Statine; wie das heute nicht mehr erhältliche Cerivastatin (Lipobay®) enthält es ein Fluoratom. Statine wirken alle als selektive und kompetitive Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase, die dafür verantwortlich ist, dass das 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A in Mevalonat – eine Vorstufe von Cholesterin – umgewandelt wird. Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass Rosuvastatin zu einer Zunahme der LDL-Rezeptoren an der Leberzelloberfläche und zu einer Verminderung der hepatischen VLDL-Synthese führt. Unter Rosuvastatin nehmen – wie unter anderen Statinen – die Plasmaspiegel des Gesamt- und des LDL-Cholesterins sowie der Triglyzeride ab und die HDL-Cholesterin-Spiegel zu.

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme werden innerhalb von 3 bis 5 Stunden maximale Rosuvastatin-Plasmaspiegel erreicht. Das Medikament hat eine Bioverfügbarkeit von 20%. Wird Rosuvastatin mit dem Essen eingenommen, so werden etwas kleinere Spitzenspiegel erreicht, die «area under the curve» wird jedoch nicht reduziert. Der Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme hat keinen nennenswerten Einfluss auf die lipidsenkende Wirkung. Nur etwa 10% einer Rosuvastatin-Dosis werden metabolisiert, wobei ein wichtiger Metabolit (N-Desmethyl-Rosuvastatin) gebildet wird, der aber eine deutlich geringere pharmakologische Aktivität hat als die Muttersubstanz. Für die Biotransformation ist in erster Linie das Zytochrom-Isoenzym CYP2C9 verantwortlich. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ungefähr 19 Stunden. Rosuvastatin und seine Metaboliten werden zu etwa 90% mit dem Stuhl ausgeschieden.

Bei Personen asiatischer Herkunft werden etwa doppelt so hohe Plasmaspiegel wie bei Weissen erreicht. Eine Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min) hat einen prohibitiv starken Anstieg der Rosuvastatin-Spiegel zur Folge. Auch bei Kranken mit ausgeprägter Leberfunktionsstörung ist mit erhöhten Rosuvastatin-Spiegeln zu rechnen.

Klinische Studien

Die vorteilhaften Auswirkungen von Rosuvastatin auf die Lipidspiegel wurden in zahlreichen, vorwiegend relativ kurzen Studien zweifelsfrei nachgewiesen. Vergleiche mit anderen Statinen zeigten schon früh, dass Rosuvastatin «mg für mg» wirksamer ist als die anderen heute noch verfügbaren Statine. So lässt sich annehmen, dass eine Tagesdosis von 5 mg Rosuvastatin die LDL-Cholesterin- und die Gesamtcholesterin- Werte noch etwas stärker senkt als z.B. Atorvastatin (Sortis®) in einer Dosis von 10 mg/Tag.

In einer Doppelblindstudie wurden 412 Personen mit LDL-Cholesterinwerten zwischen 4,1 und 6,4 mmol/l während 12 Wochen mit Rosuvastatin (täglich 5 oder 10 mg) oder Atorvastatin (täglich 10 mg) behandelt. Nach dieser Zeit hatten die LDL-Cholesterinspiegel unter Rosuvastatin um 46% (mit der 5-mg- Dosis) bzw. um 50% (mit der 10-mg-Dosis), mit Atorvastatin aber nur um 39% abgenommen. Um diese Werte in möglichst vielen Fällen in den von den Cholesterin-Guidelines geforderten Bereich zu bringen, konnte die Statindosis in den folgenden 40 Wochen individuell weiter bis zu 80 mg/Tag gesteigert werden. Nach insgesamt 52 Wochen konnte das erwünschte Ziel bei 98% der Personen erreicht werden, die initial die 10-mg-Tagesdosis von Rosuvastatin erhalten hatten; in der Gruppe, die initial mit täglich 10 mg Atorvastatin behandelt worden war, waren es 87%, die dasselbe Ziel erreichten.(1) Eine sehr ähnliche Doppelblindstudie, in der Rosuvastatin mit Simvastatin (Zocor® u.a.) und Pravastatin (Selipran® u.a.) verglichen wurde, ergab für alle Medikamente etwas bescheidenere Resultate, bestätigte jedoch die deutliche Überlegenheit von Rosuvastatin bezüglich LDL-Cholesterinsenkender Wirkung.(2)

Die grösste bisher veröffentlichte Studie («STELLAR») umfasste 2431 Erwachsene, ebenfalls mit LDL-Cholesterinwerten zwischen 4,1 und 6,4 mmol/l, die während nur sechs Wochen mit verschiedenen Tagesdosen von Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin oder Pravastatin behandelt wurden. Es handelte sich um eine randomisierte, aber nicht doppelblinde Studie. Gemäss einer Analyse über alle Dosen hinweg senkte Rosuvastatin die LDL-Cholesterinwerte um rund 8% mehr als Atorvastatin, 12 bis 18% mehr als Simvastatin und 26% mehr als Pravastatin. Zudem stiegen die HDL-Cholesterinwerte unter Rosuvastatin etwas stärker als unter den anderen Statinen.(3)

In einer weiteren offen geführten Studie («MERCURY II») erhielten 1993 Personen mit einem hohen kardiovaskulären Risiko und LDL-Cholesterinwerten zwischen 3,3 und 6,4 mmol/l verschiedene Statindosen. Gemäss dem komplexen Design der Studie wurden fünf verschiedene Gruppen gebildet, die zunächst während 8 Wochen mit einer fixen Dosis (täglich Rosuvastatin 20 mg, Atorvastatin 10 oder 20 mg oder Simvastatin 20 oder 40 mg) behandelt wurden. Anschliessend erhielten die Teilnehmenden noch während 8 Wochen randomisiert entweder Rosuvastatin (10 oder 20 mg) oder dieselbe Statindosis wie in den ersten 8 Wochen. Wie auf Grund der früheren Studien zu erwarten, senkte Rosuvastatin in den vergleichsweise hohen Dosen die LDL-Cholesterinwerte stärker als die anderen Statine in üblichen Dosen.(4)

Ausserdem liegen Resultate von kleineren Studien vor, in denen Rosuvastatin z.B. auch bei Diabetes eingesetzt wurde. Sehr hohe Rosuvastatin-Dosen wurden in zwei Studien verabreicht, in denen messbare Gefässveränderungen erfasst wurden: In einer offenen Studie («ASTEROID») wurde vor und nach 2 Jahren Behandlung das Ausmass koronarer Atheromatose mit einer endovaskulären Ultraschallmethode erfasst. Behandelt wurde mit 40 mg Rosuvastatin täglich; eine vergleichende Beurteilung war bei 349 Personen möglich. Unter Rosuvastatin nahm das errechnete Atheromvolumen (in Prozenten des Lumendurchmessers) signifikant von 39,6 auf 38,6% ab.(5) In einer Doppelblindstudie («METEOR», n=990) wurde Rosuvastatin (40 mg/Tag) mit Placebo verglichen und mittels Ultraschall über zwei Jahre die Intima-Media-Dicke an 12 Stellen der Karotis gemessen. Unter Placebo nahm die Intima-Media-Dicke zu, unter Rosuvastatin nicht.(6)

Studien, die eine Wirkung von Rosuvastatin auf klinisch fassbare kardiovaskuläre Endpunkte (Herzinfarkte, Schlaganfälle usw.) zeigen würden, liegen bisher nicht vor.

Unerwünschte Wirkungen

Rosuvastatin hat grundsätzlich dieselben unerwünschten Wirkungen wie andere Statine. Eine Myalgie ist die häufigste Nebenwirkung. Gemäss den Daten einer britischen Kohortenstudie setzen etwa 3,5% der Behandelten Rosuvastatin wegen muskulären Problemen ab.(7) Weitere Symptome umfassen Asthenie, Schwindel, Brechreiz und Erbrechen sowie Bauchbeschwerden. Gelegentlich finden sich erhöhte Transaminasenwerte; es ist jedoch selten, dass diese Werte über dem Dreifachen der oberen Normgrenze liegen. Ähnlich selten sind Kreatinkinasewerte im Bereich über dem Zehnfachen der oberen Normgrenze. Proteinurie und Hämaturie kommen vor, jedoch vorwiegend unter sehr hohen Rosuvastatindosen. Auch eine Rhabdomyolyse ist selten; es sind jedoch schon einige Fälle, auch solche unter einer Tagesdosis von 10 mg, publiziert worden. (8) Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist dosisabhängig, weshalb eine Tagesdosis von 40 mg bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion, Hypothyreose oder anderen prädisponierenden Faktoren als kontraindiziert gilt. Selten sind auch zentralnervöse Komplikationen: mehrere Fälle von Amnesie und ein Fall von Ophthalmoplegie sind bekannt.

Interaktionen

Da die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin und oralen Antikoagulantien zu einem Anstieg der INR und allenfalls zu Blutungen führen kann,(9) muss vermutet werden, dass Rosuvastatin nicht nur Substrat, sondern auch Hemmer von CYP2C9 ist. Wie bei anderen Statinen erhöht die gleichzeitige Verabreichung von Fibraten (z.B. Fenofibrat [Lipanthyl®]) das Risiko einer Rhabdomyolyse. Gleiches gilt für die Verabreichung von Ciclosporin (Sandimmun® u.a.) sowie von Granatapfelsaft, wobei die Mechanismen dieser Interaktion nicht geklärt sind.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Rosuvastatin (Crestor®) ist als Tabletten zu 5, 10 und 20 mg erhältlich und in der Schweiz kassenzulässig. Obwohl offiziell eine Anfangsdosis von 5 bis 10 mg täglich empfohlen wird, erscheint es sinnvoll, die Behandlung immer mit einer Tagesdosis von 5 mg zu beginnen und diese nur mit grosser Zurückhaltung zu steigern. Eine Tagesdosis von 40 mg kommt nur ausnahmsweise in Betracht und sollte, wie offiziell verlautet, «durch einen Spezialisten beobachtet werden». Das Medikament ist bei schwangeren und stillenden Frauen, Kindern und Jugendlichen kontraindiziert. Auch Personen mit einer starken Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min) oder der Leberfunktion sollen kein Rosuvastatin erhalten.

Die Behandlung mit Rosuvastatin (5 mg/Tag) kostet CHF 142.40 monatlich. Demgegenüber ist eine Behandlung mit einer ungefähr gleich stark lipidsenkenden Simvastatin- Tagesdosis von 40 mg (eine halbe 80-mg-Tablette eines Generikums) bereits für CHF 15.- monatlich erhältlich.

Literatur

1. 1) Olsson AG et al. Am Heart J 2002; 144: 1044-51
2. 2) Brown WV et al. Am Heart J 2002; 144: 1036-43
3. 3) Jones PH et al. Am J Cardiol 2003; 92: 152-60
4. 4) Ballantyne CM et al. Am Heart J 2006; 151: 975.e1-9
5. 5) Nissen SE et al. JAMA 2006; 295: 1556-65
6. 6) Crouse JR et al. JAMA 2007; 297: 1344-53
7. 7) Kasliwal R et al. Drug Saf 2007; 30: 157-70
8. 8) Wooltorton E. Can Med Assoc J 2004; 171: 129
9. 9) Mondillo S et al. Clin Ther 2005; 27: 782-4
10. 10) Zipes DP et al. Med Gen Med 2006; 8: 73
11. 11) Hayward RA et al. Ann Intern Med 2006; 145: 520-30

Standpunkte und Meinungen

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