NNT

Wie begreife ich am besten, wie gross der Nutzen oder Schaden ist, der von einer medizinischen Intervention verursacht wird? Früher wurden uns Resultate von klinischen Studien vorwiegend so präsentiert, dass Änderungen des relativen Risikos im Vordergrund standen. So wurde beispielsweise bei den 1984 veröffentlichten Ergebnissen der "Lipid Research Clinics"-Studie unterstrichen, dass eine Behandlung mit Colestyramin (Quantalan®) das Risiko eines kardiovaskulären Todesfalls oder eines Herzinfarkts um 19% reduziert.(1) Dass Überlegungen zum relativen Risiko auch heute noch an prominenter Stelle stehen können, zeigt die kürzlich veröffentlichte Studie zu den oralen Kontrazeptiva der "dritten Generation".(2) Hier handelt es sich um ein ungünstiges Resultat einer Intervention. Orale Kontrazeptiva der "dritten Generation" (mit Desogestrel oder Gestoden als Gestagen) sind doppelt so häufig mit thromboembolischen Komplikationen assoziiert wie solche, die das ältere Levonorgestrel enthalten.(2)

Eine realistischere Einschätzung von Nutzen und Schaden kann aus der Betrachtung der Änderungen des absoluten Risikos gewonnen werden. Für die in der erwähnten "Lipid Research Clinics"-Studie untersuchten Endpunkte betrug zum Beispiel die Reduktion des absoluten Risikos lediglich 1,6%: während der siebenjährigen Beobachtungszeit erlitten 7% der mit Colestyramin Behandelten gegenüber 8,6% der ohne Colestyramin Behandelten einen Herzinfarkt oder starben an einer Herz-Kreislauferkrankung. Analog sieht auch der mögliche Schaden der Einnahme von Drittgenerations-Kontrazeptiva vergleichsweise klein aus, wenn er in absoluten Zahlen ausgedrückt wird: auf 100'000 Frauenjahre muss mit rund 20 thromboembolischen Komplikationen gerechnet werden, wenn das verwendete Kontrazeptivum Levonorgestrel enthält, aber mit 40 solchen Komplikationen, wenn es Desogestrel oder Gestoden enthält.

Heute wird oft eine weitere statistische Grösse in den Vordergrund gerückt. Diese Grösse, neudeutsch als "Number Needed to Treat" (NNT) bezeichnet, ist tatsächlich geeignet, uns das Ausmass von Nutzen oder Schaden einer Intervention in praxisnaher Weise vor Augen zu führen. Da wir mehr und mehr darauf angewiesen sind, unsere Verschreibungspraktiken gut abzustützen, möchte ich den Begriff NNT etwas ausführlicher illustrieren und auch aufzeigen, wo die Grenzen seiner Nützlichkeit liegen.

Der Begriff NNT wird am häufigsten im Zusammenhang mit präventiven Massnahmen verwendet und entspricht hier der Zahl der Personen, die behandelt werden müssen, um ein unerwünschtes Ereignis zu verhindern, z.B. einen Todesfall, einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall. Die NNT wird als reziproker Wert der absoluten Risikoreduktion berechnet. Wenn sich, wie im oben erwähnten Beispiel, mit Colestyramin das absolute Risiko eines koronaren Ereignisses um 1,6% reduzieren lässt, so beträgt die NNT 100 geteilt durch 1,6 = 63. (NNTs werden immer auf ganze Zahlen aufgerundet.) Mit anderen Worten: 63 Männer (die Studie umfasste nur Männer) mussten während sieben Jahren mit Colestyramin behandelt werden, um ein koronares Ereignis zu verhüten. Diese Zahl veranschaulicht den Nutzen und den Aufwand der koronaren Primärprävention mit Colestyramin recht plastisch - 62 Männer wurden gewissermassen unnütz behandelt und waren dennoch allfälligen unerwünschten Wirkungen der Behandlung ausgesetzt. Je kleiner die NNT, umso grösser der Nutzeffekt der Behandlung. Heute stehen uns lipidsenkende Medikamente zur Verfügung, bei denen die NNT kleiner ist: In einer bekannten Primärpräventionsstudie erhielten rund 6600 Männer während durchschnittlich knapp 5 Jahren Pravastatin (Selipran® u.a.) oder Placebo.(3) In bezug auf alle koronaren Ereignisse ergab sich eine NNT von 45.

Seit man sich mit der NNT befasst, wurden ergänzende Methoden zur Schätzung dieser Grösse veröffentlicht. Nomogramme ermöglichen es, eine NNT aus der Reduktion des relativen Risikos zu errechnen.(4) Im Internet stehen Gratisprogramme zur Verfügung, die ebenfalls die Errechnung von NNTs erleichtern.

Genau wie die Risikoreduktion, auf der sie beruht, entspricht die NNT einem geschätzten Wert und die Genauigkeit der Schätzung ist stark davon abhängig, wieviele Personen untersucht wurden. Es ist deshalb sinnvoll, auch für die NNT ein 95%-Vertrauensintervall anzugeben. (Das 95%-Vertrauensintervall entspricht dem Bereich, in welchem sich mit einer Wahrscheinlichkeit von 95% der wahre Wert befindet.) In der Präventionsstudie mit Pravastatin beispielsweise lag das 95%-Vertrau-ensintervall für die erwähnte NNT zwischen 33 und 81 - mit 95%iger Wahrscheinlichkeit mussten mindestens 33, höchstens aber 81 Männer behandelt werden, um ein koronares Ereignis zu verhüten. Umfasst das Vertrauensintervall einer NNT den Wert "unendlich", so bedeutet dies, dass die Intervention nicht nur nützen, sondern auch schaden kann. Die Zahl, welche angibt, wieviele behandelt werden müssen, damit ein ungünstiges Ereignis eintritt, wird als "Number Needed to Harm" oder als "NNT (Schaden)" bezeichnet.

NNTs können nicht nur für präventive, sondern auch für therapeutische Massnahmen berechnet werden. So kann man zum Beispiel bestimmen, wieviele Personen mit einem Schmerzmittel behandelt werden müssen, damit bei einer die Schmerzintensität innerhalb von einer Stunde um wenigstens 50% abnimmt. Hier geht es also nicht darum, ein unerwünschtes Ereignis zu verhüten, sondern um das Erreichen eines erwünschten Ereignisses. Die NNTs für therapeutische Interventionen sollten möglichst klein sein - für das genannte Schmerzmittel-Beispiel dürfte der NNT-Wert vielleicht 3 oder 4 betragen. Ein Schmerzmittel, das den gewünschten Effekt nicht wenigstens bei einer von 3 oder 4 Personen erbringt, wäre zweifellos untauglich.

Das Beispiel aus dem therapeutischen Bereich zeigt auf, das sich NNTs keineswegs global vergleichen lassen. Auch in der Prävention sind NNTs ganz verschiedener Grössenordnung akzeptabel - es kommt lediglich darauf an, worauf sie sich beziehen. Eine NNT, die sich auf eine Mortalitätsenkung bezieht, kann durchaus verhältnismässig hoch sein, da auch der untersuchte Nutzen einen hohen Stellenwert hat. Je weniger belastend ein verhütetes Ereignis ist, desto niedriger sollte die entsprechende NNT sein.

In der Literatur rapportierte NNTs kann ich nicht unbesehen auf meine eigenen Patientinnen und Patienten übertragen. Dafür gibt es eine Reihe von Gründen - der wichtigste ist vielleicht, dass ich es nicht mit genau ausgelesenen Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern zu tun habe, sondern mit Kranken, die oft noch andere Krankheiten haben und deshalb vielleicht gar nicht an der entsprechenden Studie hätten teilnehmen können. Auf alle Fälle ist es wichtig, sich genau über die Eigenschaften der in der Studie Behandelten zu informieren. Besondere Aufmerksamkeit ist auch dem Basisrisiko zu widmen: im Vergleich mit den Personen, die in der - in Schottland durchgeführten - Pravastatin-Präventionsstudie behandelt wurden, haben Schweizer und besonders Schweizerinnen ein viel kleineres koronares Risiko. Die Zahl der Personen, die bei uns behandelt werden müssen, um eine koronares Ereignis zu verhindern, ist deshalb ungleich grösser als in der Studie. Vorsicht ist sodann auch im Zusammenhang mit dem Zeitraum der Behandlung angezeigt. Eine NNT gilt grundsätzlich für die Behandlungsdauer, die in der Studie untersucht wurde (z.B. für eine Dauer von 3 Jahren oder von 7 Tagen). Es ist nicht immer zulässig, aus diesen Daten eine NNT für eine andere Behandlungsdauer zu extrapolieren, da der Nutzen einer Intervention unter Umständen erst gegen Ende der Behandlung eintritt oder auch am Anfang der Behandlung viel ausgeprägter sein kann.

So eindrucksvoll und nützlich also NNTs sein können, so sehr ist bei ihrer praktischen Anwendung doch vorsichtige Zurückhaltung angezeigt. NNTs werden am besten nicht exklusiv, sondern ergänzend zu anderen statistischen Zahlen verwendet. Insbesondere Daten zur Reduktion des absoluten, aber auch des relativen Risikos liefern wichtige zusätzliche Entscheidungsgrundlagen. Errechnet man z.B. die "Number Needed to Harm" für die Drittgenerations-Kontrazeptiva (mit Desogestrel oder Gestoden) im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen Kontrazeptiva, so ergibt sich für den Zeitraum eines Jahres eine Zahl von 5000. Mit den neueren Gestagenen assoziierte zusätzliche thromboembolische Komplikationen sind also äusserst selten. Anderseits ist das relative Risiko einer solchen Komplikation eben doch verdoppelt, ein Nachteil, den man nur dann ausnahmsweise in Kauf nehmen sollte, wenn man sich bei einer Frau auch besondere Vorteile von Desogestrel oder Gestoden versprechen kann.

Zwischen verschiedenen NNTs bestehen erhebliche Qualitätsunterschiede. Wie jede Schätzung der biologischen Wahrheit ist auch eine NNT entscheidend geprägt durch die Studie, die ihr zugrundeliegt. Die besten NNTs stammen aus sorgfältig durchgeführten, möglichst grossen randomisierten Einzelstudien - bei Medikamenten vorzugsweise aus Doppelblindstudien. Es gibt allerdings Fragestellungen, zu denen randomisierte Studien nicht durchführbar sind, wie sich am Beispiel der Drittgenerations-Kontrazeptiva erkennen lässt. Ausgesprochen seltene Nebenwirkungen lassen sich in der Regel mit den üblichen klinischen Studien nicht fassen. In solchen Fällen muss man sich nolens volens auf die (weniger zuverlässigen) Varianten epidemiologischer Forschung, die Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien, stützen. Der Wert von NNTs, die auf Grund von Metaanalysen berechnet sind, ist umstritten. Zwar besteht kein Zweifel, dass es sehr praktisch wäre, wenn summarische NNTs für den Alltagsge-brauch verfügbar wären. Die heute gebräuchliche Ableitung von NNTs aus Metaanalysen ist jedoch stark kritisiert worden.(5) Dabei bezieht sich allerdings ein Teil der Kritik auf grundlegende Aspekte von Metaanalysen, dass nämlich eine Zusammenfassung verschiedener Studien fragwürdig ist, wenn das Basisrisiko in den Primärstudien sehr unterschiedlich war. (Metaanalysen sollen in einem zukünftigen pharma-kritik-Text separat besprochen werden.) In der Praxis lassen sich wohl Daten aus Metaanalysen dann sinnvoll einsetzen, wenn ich mich davon überzeugen kann, dass die dafür verwendeten Daten in ausreichendem Masse meine eigenen Patientinnen und Patienten repräsentieren. Dies abzuschätzen ist jedoch nicht immer einfach.

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass uns mit der NNT eine statistische Grösse zur Verfügung steht, die uns helfen kann, therapeutische Entscheide zu treffen. Gut eingesetzt ist dieses Hilfsmittel jedoch nur, wenn wir die jeweils offerierten Werte auf ihre Validität für unsere eigene Praxis prüfen.