Nebivolol

Synopsis

Nebivolol (Nebilet®), ein selektiver b₁-Rezeptorenblocker, wird zur Behandlung der essentiellen Hypertonie empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Nebivolol ist ein hochselektiver b₁-Rezeptorantagonist, der auch vasodilatatorische Eigenschaften aufweist. Das doppelt fluorierte, lipophile Molekül unterscheidet sich in seiner Struktur deutlich von anderen Betablockern. Nebivolol ist ein racematisches Gemisch aus zwei Enantiomeren: Die d-Form hemmt hauptsächlich die kardialen Betarezeptoren.(1) Die b₂-Rezeptoren werden dagegen wesentlich weniger stark gehemmt als von anderen kardioselektiven Betablockern wie Bisoprolol (Concor®) oder Metoprolol (Lopresor® u.a.). Nebivolol führt deshalb normalerweise nicht zu einer nennenswerten Verengung der Bronchien. Nebivolol übt weder eine partielle agonistische noch eine Alpha-Blocker-Wirkung aus. Das l-Isomer hat eine vom Endothel abhängige gefässerweiternde Wirkung. Diese beruht möglicherweise auf einer partiellen serotoninergen Wirkung oder auf der Bildung von Stickoxyd, das beim enzymatischen Abbau von Arginin zu Citrullin gebildet wird.(2) Nebivolol erhöht den peripheren Gefässwiderstand nicht. Die linksventrikuläre Funktion wird günstig beeinflusst, es kann eine Steigerung der linksventrikulären Funktion mit Zunahme des Schlagvolumens bzw. der Auswurffraktion beobachtet werden.(1) Die Belastungstoleranz wird bei Personen mit erhöhtem Blutdruck kaum, bei solchen mit koronarer Herzerkrankung positiv beeinflusst.(3) Wie unter Atenolol (Tenormin® u.a.) findet sich auch unter Nebivolol keine Veränderung des Glukose- und Lipidstoffwechsels.(lit)

Pharmakokinetik

Klinische Studien

Wirkung bei arterieller Hypertonie

Die blutdrucksenkende Wirkung von Nebivolol ist in zahlreichen Studien, die insgesamt über 2000 Behandelte umfassten, nachgewiesen worden. Diese Studien wurden meistens bei Personen mit einem diastolischen Blutdruck zwischen 95 und 120 mm Hg durchgeführt.

In einer 4wöchigen Doppelblindstudie wurden 366 Personen mit Nebivolol (5 mg/Tag), Atenolol (50 mg/Tag) oder Placebo behandelt. Beide aktiven Substanzen senkten den Blutdruck bis zum Studienende um ungefähr 15/12 mm Hg; unter Placebo betrug die Senkung lediglich 3/0 mm Hg. Auch die Herzfrequenz wurde von den Betablockern signifikant gesenkt.(6)

In einem 12 Wochen dauernden doppelblinden Vergleich mit Metoprolol (2mal 100 mg/Tag) erhielten 155 Personen mit einem diastolischen Blutdruck über 100 mm Hg wiederum eine Nebivolol-Tagesdosis von 5 mg. Auch in dieser Studie waren die beiden Betablocker ähnlich wirksam. Unter Nebivolol erreichten zwar mehr Behandelte eine Blutdrucknormalisierung; in der Metoprololgruppe befanden sich jedoch initial mehr Personen mit diastolischen Blutdruckwerten über 115 mm Hg.(7)

Eine weitere Doppelblindstudie diente dem Vergleich von Nebivolol (5 mg/Tag) und dem ACE-Hemmer Enalapril (10 mg pro Tag, Reniten® u.a.): 419 Personen wurden behandelt; nach 3 Monaten war Nebivolol etwas wirksamer als die relativ niedrige Enalapril-Dosis.(8) Bei einem Teil der Teilnehmerinnen und Teilnehmer wurde die Studie noch während 7 Monaten doppelblind weitergeführt; dabei ergaben sich zwischen den beiden Medikamenten keine signifikanten Unterschiede mehr.(9) Nebivolol (5 mg/Tag) wurde auch mit retardiertem Nifedipin (2mal täglich 20 mg, Adalat® u.a.) verglichen. Nach 3 Monaten Behandlung fand sich ein ungefähr gleichwertiger antihypertensiver Effekt der beiden Medikamente.(10)

30 Personen mit einer koronaren Herzkrankheit und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion erhielten nach einer Bypass-Operation doppelblind entweder 5 mg Nebivolol oder 50 mg Atenolol täglich. Unter Nebivolol konnte im Gegensatz zu Atenolol eine Verbesserung des Schlagvolumens und eine Abnahme des peripheren Gefässwiderstandes beobachtet werden.(12) In einer weiteren Doppelblindstudie erhielten 24 Personen mit koronarer Herzkrankheit während 6 Tagen Nebivolol (5 mg/Tag) oder Atenolol (100 mg/Tag). Beide Mittel führten zu einer Zunahme der Belastungstoleranz, die Wirkung von Nebivolol schien jedoch länger anzudauern.(13)

Unerwünschte Wirkungen

Grundsätzlich entspricht das Nebenwirkungsspektrum von Nebivolol demjenigen anderer Betablocker. Am häufigsten sind Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit und Parästhesien. Trotz der gefässerweiternden Wirkung via Stickoxydbildung waren Kopfschmerzen in den Studien nur wenig häufiger als unter Placebo und seltener als unter Nifedipin. Im Vergleich mit anderen Betablockern werden nicht mehr, teilweise auch weniger Nebenwirkungen beobachtet.(6,7) Weniger als 2% der Behandelten berichten über Übelkeit, Obstipation, Durchfall, Dyspnoe und Schlafstörungen. Andere Symptome - z.B. Bradykardie, AV-Block, Hypotonie, Claudicatio intermittens, Visusstörungen, Impotenz, Depressionen, Exantheme, Bronchospasmen - kommen selten vor (bei weniger als 1% der Behandelten). In einem Fall hat eine 17jährige Frau eine Überdosis von 400 mg nach intensivmedizinischer Behandlung folgenlos überlebt.(lit)

Interaktionen

Dosierung/Verabreichung/Kosten

Literatur

1. 1) Stoleru L et al. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: 183-90
2. 2) Bowman AJ et al. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 199-204
3. 3) van Bortel LM, van Baak MA. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6: 239-47
4. 4) Fogari R et al. J Hum Hypertens 1997; 11: 753-7
5. 5) van Peer A et al. Drug Invest 1991; 3 (Suppl 1): 25-30
6. 6) van Nueten L et al. J Hum Hypertens 1998; 12: 135-40
7. 7) Uhlir O et al. Drug Invest 1991; 3 (Suppl 1): 107-10
8. 8) van Nueten L et al. J Hum Hypertens 1997; 11: 813-9
9. 9) McNeely W, Goa KL. Drugs 1999; 57: 633-51
10. 10) van Nueten L et al. Am J Ther 1998; 5: 237-43
11. 11) Lacourciere Y et al. Am J Hypertens 1994; 7: 137-45
12. 12) Goldstein M et al. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: 253-8
13. 13) Ruf G et al. Int J Cardiol 1994; 43: 279-85
14. 14) Wisenbaugh T et al. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 1094-1100
15. 15) Heinroth KM et al. Dtsch Med Wochenschr 1999; 124: 1230-4

Standpunkte und Meinungen

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