Nebenwirkungen aktuell

ZOLPIDEM

Nächtliches Essen

Eine 54-jährige Frau, die jeden Abend 10 mg Zolpidem einnahm, verspürte jeweils eine halbe Stunde nach dem Einschlafen ein unwiderstehliches Verlangen, etwas zu essen. Sie ging in die Küche, holte zu essen und ging damit wieder ins Bett. Meistens, aber nicht immer, konnte sie sich nachher an diese Vorgänge erinnern. Obwohl ihr nächtliches Essen drei Jahren andauerte, nahm sie nicht zu. Die Anamnese ergab, dass die Frau seit vielen Jahren nicht gut schlafen konnte und offensichtlich Symptome eines Restless-Legs-Syndroms hatte. Zolpidem wurde abgesetzt; die Patientin erhielt vor dem Schlafen neu Levodopa/Carbidopa (100/25 mg, Sinemet®) und Clonazepam (0,5 mg, Rivotril®). Daraufhin verschwand der nächtliche Esszwang.

Ein 67-jähriger Mann, der eine Parkinson-Krankheit und ein Restless-Legs-Syndrom hatte, wurde wegen einer Einschlafstörung abends mit Trazodon (50 mg, Trittico®) und Zolpidem (10 bis 20 mg) behandelt. In der Folge begann er, regelmässig in der Nacht aufzustehen und zu essen. Anfänglich konnte er sich an dieses Verhalten erinnern, später aber nicht mehr. Er erhielt dann auch Ropinirol (Adartrel®) und Fluoxetin (Fluctine® u.a.). Einmal fiel er nach einer Essepisode «schlafwandelnd» eine Treppe hinunter. Eine Untersuchung im Schlaflabor ergab eine sehr hohe Frequenz periodischer Bewegungen der Extremitäten und auch viele Hypopnoe- Episoden. Alle Medikamente wurden abgesetzt, eine Schlafapnoe- Therapie mit Überdruckbelüftung («CPAP») wurde begonnen und zweimal täglich Pramipexol (Sifrol®) verabreicht. So verschwanden die Einschlafstörung, das nächtliche Essen und das Schlafwandeln.

Bei drei weiteren Personen, bei denen sich unter Zolpidem das Problem nächtlichen Essens entwickelte, fand sich ebenfalls ein vorbestehendes Restless-Legs-Syndrom. Oft bestand eine Amnesie bezüglich der Essepisoden. In allen Fällen konnte dieses Problem durch Absetzen von Zolpidem behoben werden; das Restless-Legs-Syndrom sowie teilweise eine Schlafapnoe mussten jedoch behandelt werden.

Morgenthaler TI, Silber MH. Sleep Med 2002; 3: 323-7 [Medline]

Zwanghaftes Putzen

Eine gesunde 34-jährige Frau erhielt wegen einer Einschlafstörung vor dem Schlafen Zolpidem (10 mg) und Trazodon (50 mg). Statt einzuschlafen, begann sie, den Boden zu putzen. Am Morgen konnte sie sich nicht mehr an das Putzen erinnern, jedoch fiel ihr der geputzte Boden auf. In der Folge wurde ihr Verhalten von ihrem Ehemann bestätigt: sie putzte den Boden sogar zweimal, unterhielt sich während dieser Zeit normal mit ihrer Familie und ging schliesslich schlafen. Erneut bestand am Morgen eine vollständige Amnesie für die Putzepisode. Nach dem Absetzen von Zolpidem verschwand der Putzzwang. Die Frau nahm aber später nochmals zweimal Zolpidem (5 mg abends), worauf sie beide Male einkaufen ging. Einmal wurde ihr dabei die Handtasche gestohlen und sie begab sich deswegen zur Polizei, konnte sich aber später nicht mehr genau an diese Vorgänge erinnern.

Einer 50-jährigen Frau wurde ebenfalls eine abendliche Dosis von 10 mg Zolpidem verschrieben. Sie nahm diese Dosis fünfmal und begann jedes Mal, das Haus zu putzen. An dieses Verhalten konnte sie sich nicht erinnern, jedoch fiel ihr auf, dass das Haus geputzt war. Nach dem Absetzen von Zolpidem verschwand der Putzzwang. Die Autoren dieses Berichtes weisen darauf hin, dass die Betroffenen keine Halluzinationen hatten und auch keine Enthemmung zeigten. Sie vermuten, dass Frauen häufiger von Zolpidem-Nebenwirkungen betroffen seien.

Tsai MJ et al. Clin Toxicol 2007; 45: 179-81 [Medline]

Entzugssymptome nach Missbrauch

Eine 29-jährige Frau erhielt Zolpidem (10 mg abends) als Schlafmittel, gewöhnte sich aber innerhalb weniger Wochen an das Medikament und begann, die Dosis zu steigern. Im Verlauf von 2 Jahren kam es zu einer ausgeprägten Abhängigkeit, die Patientin nahm bis zu 160 mg Zolpidem täglich. Es wurde dann versucht, die Zolpidem-Dosis zu reduzieren, indem gleichzeitig Valproat (Depakine®, Orfiril®) verabreicht wurde. Nach der Einnahme einer Überdosis (60 mg Zolpidem, 8000 mg Valproat) musste sie hospitalisiert werden. Nachdem sie für 12 Stunden kein Zolpidem mehr erhalten hatte, erlitt sie einen tonisch-klonischen Anfall, gefolgt von einer langen postkonvulsiven Phase. Sie wurde zunächst mit Diazepam (Valium® u.a.), dann mit Clonazepam (Rivotril®) und Valproat behandelt. Sie konnte schliesslich unter Valproat wieder aus dem Spital entlassen werden.

Cubala WJ, Landowski J. Progr Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 539-40 [Medline]

Femurfrakturen

In einer Fall-Kontroll-Studie wurden alle Personen erfasst, die während eines Jahres in New Jersey wegen einer Femurfraktur operiert wurden. 1222 Fälle wurden 4888 alters- und geschlechtsentsprechenden Kontrollpersonen gegenübergestellt. Es wurde untersucht, welche Medikamente in den 180 Tagen vor der Fraktur eingenommen worden waren. Nicht nur unter Benzodiazepinen, Neuroleptika und Antidepressiva, sondern auch unter Zolpidem war das Risiko einer Femurfraktur signifikant erhöht. Die korrigierte «Odds Ratio» einer Femurfraktur betrug für Personen, die Zolpidem einnahmen, 1,95 (mit einem 95%-Vertrauensintervall von 1,09 bis 3,51).

Wang PS et al. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1685-90 [Medline]

Wie die Benzodiazepine sollten auch die «Z-Medikamente» mit grosser Zurückhaltung verschrieben werden. Ob es wirklich relevante Unterschiede zwischen den «gutartigeren» Benzodiazepinen und diesen neueren Medikamenten gibt, lässt sich zu Recht bezweifeln.

GLITAZONE

ERYTHROPOIETIN

In einer offenen, aber randomisierten Studie erhielten 681 Erwachsene vor einer Operation an der Wirbelsäule die übliche Behandlung oder zusätzlich Epoetin alfa (600 E/kg am Operationstag, sowie drei gleiche Dosen jeweils 1, 2 und 3 Wochen vor dem Eingriff). Eine provisorische Analyse der Resultate zeigte eine höhere Inzidenz tiefer Venenthrombosen unter Epoetin alfa (4,7% gegenüber 2,1% in der Vergleichsgruppe). Weitere, nicht näher beschriebene thrombotische Ereignisse wurden bei 12 Personen der Epoetingruppe und bei 7 der Vergleichsgruppe beobachtet.

http://www.procrit.com/DHCP.pdf

Berücksichtigt man zusätzlich die ebenfalls sehr klar ungünstigen Auswirkungen der ESA bei Nierenkranken,1 so muss man zum Schluss kommen, das Anheben des Hämoglobins mittels ESA-Verabreichung hätte mehr negative als vorteilhafte Folgen. Man wird einmal mehr an die wegweisende Antiarrhythmika- Studie («CAST») erinnert, in der gezeigt wurde, dass die Unterdrückung von Arrhythmien nicht notwendigerweise einen Vorteil in Bezug auf die Mortalität bewirkt.2 Warum es so lange gedauert hat, bis man sich nicht mehr mit ESA-Studien mit Surrogatendpunkten (Hämoglobinanstieg, «Wohlbefinden») abgefunden hat, lässt sich wohl nur durch das vordergründige finanzielle Interesse der ESA-Hersteller erklären.

1 Phrommintikul A et al. Lancet 2007; 369: 381-8 (zusammengefasst in: infomed-screen 2007; 11/Heft 3: 21-2) [Medline]

2 Epstein AE et al. JAMA 1993; 270: 2451-5 [Medline]

STATINE

Bei einem 59-jährigen Mann, der seit 2 Jahren wegen einer Hypercholesterinämie mit Simvastatin (20 mg/Tag) behandelt wurde, traten allmählich immer mehr erythematöse, zum Teil annuläre Plaques am Stamm auf. Die histologische Untersuchung zeigte apoptotische Zellen mit einer Vakuolisierung der Basalzellen und perivaskulären Lymphozyteninfiltraten in der oberflächlichen Dermis. Im Blut konnten antinukleäre Antikörper (Titer: 1:640) und ein erhöhter Wert Lupus-spezifischer Antikörper (Anti-dsDNS-Antikörper) nachgewiesen werden. Nach dem Absetzen von Simvastatin bildeten sich die Symptome ohne zusätzliche Therapie langsam zurück. Als lipidsenkende Behandlung wurde ein Anionenaustauschharz eingesetzt.

Noël B, Panizzon RG. Dermatology 2004; 208: 276-7 [Medline]

Gemäss den vorliegenden Publikationen sind seit 1991 mindestens 28 Fälle von Lupus erythematodes, Dermatomyositis und Polymyositis als Folge einer Verabreichung verschiedener Statine beobachtet worden. Zur Behandlung eines systemischen Lupus erythematodes waren meistens Immunsuppressiva notwendig. Antinukleäre Antikörper waren aber noch viele Monate nach dem Absetzen des Statins nachweisbar. Auch die von einer Dermatomyositis oder Polymyositis Betroffenen hatten meistens sehr ausgeprägte Symptome. Zwei Personen mit einer Statin-induzierten Autoimmunkrankheit starben trotz intensiver Therapie. Wahrscheinlich werden die meisten dieser von Statinen ausgelösten Erkrankungen nicht erkannt und nicht gemeldet, da sie oft nach monate- oder jahrelanger Anwendung der Medikamente auftreten.

Noël B. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 17-24 [Medline]

Pankreatitis

Im Laufe der Jahre wurde immer wieder über Fälle von Pankreatitis berichtet, die im Zusammenhang mit der Einnahme eines Statins standen. Gemäss einer Übersichtsarbeit konnten 53 Fälle (wovon 33 aus dem kanadischen Nebenwirkungsregister) identifiziert werden. Fasst man die Daten aus zwei Fall-Kontroll-Studien zusammen, so findet man für eine Person, die im Laufe des der Pankreatitis vorangehenden Jahres ein Statin genommen hat, gegenüber den Kontrollen ein signifikant erhöhtes Pankreatitis-Risiko («Odds Ratio» 1,41, bei einem 95%igen Vertrauensintervall von 1,15 bis 1,74). Es scheint keine klare Abhängigkeit von der Dosis oder der Verabreichungsdauer zu bestehen. Fünf Personen starben.

Singh S, Loke YK. Drug Saf 2006; 29: 1123-32 [Medline]

Neuropsychiatrische Probleme

Die neuseeländische Nebenwirkungszentrale hat 203 Berichte über neuropsychiatrische Nebenwirkungen von Statinen gesammelt. Dabei handelt es sich meistens um Asthenie oder Somnolenz, Veränderungen der Stimmung (Depression, Angstzustände u.ä.), Schlafstörungen, seltener um Konfusion und psychotische Symptome (Halluzinationen, Paranoia). Bei 3 Männern und 2 Frauen wurden heftige aggressive Reaktionen beobachtet. Für einen Zusammenhang mit den Medikamenten spricht die Tatsache, dass es in 34 Fällen zu einem Rückfall der Symptome kam, nachdem das Statin abgesetzt und dann erneut gegeben wurde. Andere lipidsenkende Medikamente (insbesondere die Fibrate) scheinen ebenfalls das Potential zu besitzen, neuropsychiatrische Symptome auszulösen.

Tatley M, Savage R. Drug Saf 2007; 30: 195-201 [Medline]

Neben den vergleichsweise gut bekannten Statin-bedingten Nebenwirkungen – Myopathien, Rhabdomyolyse und Hepatotoxizität – handelt es sich bei den hier beschriebenen Problemen wohl um Raritäten. Diese müssen jedoch angesichts der ungeheuren Statinmengen, die verschrieben werden, ebenfalls beachtet werden.

Standpunkte und Meinungen

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