Nebenwirkungen aktuell

Protonenpumpenhemmer

Erhöhtes Risiko einer Femurfraktur

Mit Daten aus der britischen «General Practice Research Database » (GPRD) wurde eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt. Die Fallgruppe umfasste über 13'000 Personen, die eine Femurfraktur erlitten hatten, die Kontrollgruppe über 135'000 Personen ohne Femurfraktur. Bei der Analyse der verschriebenen Medikamente zeigte sich, dass in der Fallgruppe signifikant häufiger eine länger dauernde, das heisst mindestens 1-jährige Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer oder einem H2-Blocker stattgefunden hatte als in der Kontrollgruppe. Korrigierte man die Auswertung in Bezug auf andere Medikamente oder auf Begleitkrankheiten, die mit einem erhöhten Frakturrisiko verbunden sind, betrug die «Odds Ratio» 1,44 bei den Protonenpumpenhemmern und 1,23 bei den H2-Blockern. Wenn man sich auf Personen mit einer dokumentierten chronischen gastroösophagealen Refluxkrankheit beschränkte, war der Unterschied zwischen Fall- und Kontrollgruppe bei den Protonenpumpenhemmern noch knapp, bei den H2-Blockern nicht mehr signifikant. Die OR war auch umso grösser, je höher dosiert bzw. je länger Protonenpumpenhemmer verabreicht worden waren.

Das erhöhte Frakturrisiko unter Protonenpumpenhemmern wird damit erklärt, dass einerseits für eine optimale Kalziumresorption ein saures Milieu nötig ist und andererseits auch eine zu den Osteoklasten gehörende H+-K+-ATPase gehemmt und die Osteoklastenfunktion beeinträchtigt wird.

Yang YX et al. JAMA 2006; 296: 2947-53 [Medline]

In einer anderen Fall-Kontroll-Studie wurden knapp 125'000 Personen – alle, die im Jahre 2000 in Dänemark eine Fraktur erlitten hatten – mit einem Kontrollkollektiv verglichen. Auch hier war in der Frakturgruppe in den Monaten vor dem dem Ereignis signifikant häufiger ein Protonenpumperhemmer verwendet worden als in der Kontrollgruppe (OR = 1,18). Bei osteoporotischen Frakturen war das Risiko signifikant höher bei den Femur- und den Wirbelfrakturen (OR = 1,45 bzw. 1,60), nicht aber bei den Radiusfrakturen (OR = 0,95). Ebenfalls ein erhöhtes Risiko ergab sich für Antazida, während es bei den H2-Blockern eher erniedrigt war.

Vestergaard P et al. Calcif Tissue Int 2006; 79: 76-83 [Medline]

… einer pseudomembranösen Kolitis

In einer Fall-Kontroll-Studie, die sich ebenfalls auf die oben erwähnte GPRD-Datenbank stützte, wurde der Einfluss von Medikamenten auf die Inzidenz der durch Clostridium difficile hervorgerufenen pseudomembranösen Kolitis untersucht. Als Fälle dienten über 300 Personen, bei denen ambulant eine orale Behandlung mit Vancomycin (Vancocin®) stattgefunden hatte – wofür die pseudomembranöse Kolitis einzige Indikation ist. In der Fallgruppe gaben erwartungsgemäss mehr Personen an, dass sie in den drei Monaten vor der Vancomycin- Verschreibung ein Antibiotikum verwendet hatten (OR = 8,2); aber auch Protonenpumpenhemmer waren signifikant häufiger eingesetzt worden (OR = 3,5), während sich für H2-Blocker
kein Unterschied ermitteln liess.

Dial S et al. Can Med Assoc J 2006; 175: 745-8 [Medline]

…und einer Pneumonie

In einer retrospektiven Kohortenstudie in Holland wurden Personen, die Protonenpumpenhemmer oder H2-Blocker erhalten hatten, mit solchen verglichen, die keine säurehemmenden Substanzen genommen hatten. Man untersuchte in den beiden Gruppen, wie viele Leute ausserhalb des Spitals an einer mit Thoraxröntgenbild oder positivem Sputumbefund bestätigten Pneumonie erkrankt waren. Bei Personen, die Protonenpumpenhemmer nahmen, betrug die Pneumonie-Inzidenz 2,5 pro 100 Personenjahre, unter H2-Blockern 2,3 und ohne säurehemmende Behandlung 0,6. Um einem möglichen Fehlschluss entgegenzuwirken («confounding by indication»), wurde auch eine Fall-Kontroll-Analyse durchgeführt. Hierbei zeigte sich, dass eine Behandlung mit säurehemmenden Substanzen das Pneumonierisiko signifikant erhöht (OR für Protonenpumpenhemmer = 1,7, für H2-Blocker = 1,6). Bei denjenigen Personen, die säurehemmende Substanzen zwar in der Vergangenheit, jedoch nicht beim Ausbruch der Pneumonie genommen hatten, fand sich kein erhöhtes Pneumonierisiko.

Laheij RJ et al. JAMA 2004; 292: 1955-60 [Medline]

Akute Niereninsuffizienz durch interstitielle Nephritis

Eine Fallserie aus Neuseeland erinnert daran, dass Protonenpumpenhemmer auch renale Nebenwirkungen verursachen können. Es werden 15 Personen im Alter von 55 bis 86 Jahren beschrieben, bei denen sich eine akute Niereninsuffizienz entwickelte, definiert als Zunahme des Kreatininspiegels um mindestens das Doppelte. Bei 12 Personen wurde via Biopsie die Diagnose einer akuten interstitiellen Nephritis gestellt. Als Ursache der akuten Niereninsuffizienz wurde wegen des zeitlichen Verlaufs bei allen Betroffenen die Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer vermutet (in 14 Fällen Omeprazol, in 1 Fall Pantoprazol), unter anderem auch weil sich die Nierenfunktion nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers besserte. Bei einer der Betroffenen war eine vorübergehende Hämodialyse nötig. Ein Patient bekam aus Versehen ein zweites Mal Omeprazol, was wiederum zu einer Niereninsuffizienz führte. Die Dauer der Protonenpumpenhemmer-Behandlung bis zum Auftreten der Niereninsuffizienz lag zwischen 10 Tagen und 18 Monaten. Pro Jahr tritt schätzungsweise bei 1 von 12'5000 Personen, die einen Protonenpumpenhemmer erhalten, eine akute Niereninsuffizienz auf, die eine Überweisung an ein nephrologisches Zentrum erfordert. Bei der neuseeländischen Arzneimittelbehörde gehören Protonenpumpenhemmer mittlerweile zu den Medikamenten, für die am meisten Meldungen zu einer akuten interstitiellen Nephritis vorliegen.

Simpson IJ et al. Nephrology 2006; 11: 381-5 [Medline]

Gerade weil Protonenpumpenhemmer als gut verträgliche Substanzen gelten, sind sie schnell verordnet und gehören für etliche Patienten und Patientinnen quasi zum medikamentösen «Basisprogramm». Nicht immer hat die Verschreibung eine solide Grundlage – zum Beispiel, wenn Protonenpumpenhemmer als unspezifischer «Magenschutz» oder bei unklaren dyspeptischen Beschwerden als jeweils erste Option dienen. Dass Protonenpumpenhemmer das Risiko gewisser Infekte erhöhen, ist ein Punkt, zu dem schon wiederholt Hinweise veröffentlicht wurden. Offenbar können sie aber auch den Knochenstoffwechsel ungünstig beeinflussen. Umso wichtiger ist es, dass man bei längerer Therapie die Indikation überprüft und gegebenenfalls auch eine intermittierende Verabreichung in Erwägung zieht. (UM)

Tegaserod

Herzinfarkt

Ein 64-jähriger Mann wurde wegen Brechreiz und Erbrechen hospitalisiert. Er hatte eine komplexe Anamnese mit einer arteriellen Hypertonie, Diabetes mellitus, koronarer Herzkrankheit, Status nach Schlaganfall und diabetischer Neuropathie und Gastroparese. Entsprechend vielfältig waren die Medikamente, die der Patient einnahm. So erhielt er unter anderem Losartan (Cosaar®), Metoprolol (z.B. Beloc®) und Clonidin (Catapresan®) als Antihypertensiva, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel (Plavix®) als Plättchenhemmer, Isosorbiddinitrat (z.B. Sorbidilat®), Simvastatin (z.B. Zocor®) sowie Insulin. Am zweiten Tag im Spital wurde in der Annahme, die Übelkeit sei eine Folge der diabetischen Gastroparese, eine Behandlung mit Metoclopramid (z.B. Paspertin®) begonnen. Da der Patient zwei Tage später einen auffällig hohen Blutdruck hatte und auch über Thoraxschmerzen klagte, wurde er vorübergehend injedoch nicht nachgewiesen werden. Das Troponin T wurde
wiederholt bestimmt und war unauffällig. Vom fünften Spitaltag an erhielt der Patient statt Metoclopramid Tegaserod in einer Dosis von zweimal täglich 6 mg. Wenige Stunden nach der zweiten Tegaserod-Dosis traten pektanginöse Schmerzen auf; jetzt fanden sich erhöhte Werte von Troponin T (3 ng/ml, Norm bis 0,1 ng/ml), Kreatinkinase (CK) und CK-MB. Ein Herzinfarkt ohne ST-Hebung wurde diagnostiziert. Nach Absetzen von Tegaserod erholte sich der Patient allmählich.

Die Autoren dieses Berichtes weisen darauf hin, dass es sich um eine «Off-Label»-Anwendung von Tegaserod gehandelt hat. Da sich Tegaserod nicht nur an 5-HT4-Rezptoren, sondern ähnlich wie die Triptane auch an den 5-HT1D-Rezeoptor bindet, wird vermutet, das Medikament könnte zu einer Vasokonstriktion im koronaren Bereich führen.

Busti A et al. Pharmacotherapy 2004; 24: 526-31 [Medline]

Ischämische Kolitis

In den ersten 20 Monaten, nachdem im August 2002 Tegaserod in den USA zugelassen worden war, erhielt die amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) 20 spontane Fallberichte zu ischämischer Kolitis unter Tegaserod. Das Medikament war fast immer Frauen mit einem Reizdarmsyndrom verschrieben worden. Die Kolitis trat meistens unter einer Tegaserod- Tagesdosis von 12 mg auf; in drei Fällen hatten die betroffenen Patientinnen das Medikament seit mehr als 7 Monaten erhalten. Hauptsymptom der ischämischen Kolitis ist ein blutiger Durchfall. In vielen Fällen heilt die Kolitis unter nichtchirurgischer Therapie ab, selten kann es aber zu gefährlichen Komplikationen kommen. Eine der hier beschriebenen Patientinnen starb.

Auch die ischämische Kolitis ist ein Krankheitsbild, das ebenfalls unter anderen Serotoninagonisten, insbesondere auch unter Sumatriptan (Imigran®) beobachtet wird. Obwohl kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen werden konnte, sollte unter Tegaserod speziell auf neu auftretende Bauchschmerzen und blutigen Durchfall geachtet werden.

Brinker AD et al. N Engl J Med 2004; 351: 1361-3 [Medline]

Häufung kardiovaskulärer Ereignisse

Ende März 2007 hat die Herstellerfirma Tegaserod in den USA auf Verlangen der FDA aus dem Handel genommen. Die Begründung für diesen Schritt lautet folgendermassen: Eine Analyse von 29 klinischen Studien, die insgesamt 18'645 Personen umfassen, hat eine statistisch signifikante Häufung von ischämischen kardiovaskulären Ereignissen gezeigt. Von 11'614 Personen, die Tegaserod erhielten, erkrankten vier an einem Herzinfarkt, sechs an instabiler Angina pectoris und drei an einem Schlaganfall. Von den 7'031 Personen, die Placebo erhielten, hatte nur eine einzige eine transitorische ischämische Attacke. Zwar handelt es sich um sehr seltene Ereignisse; es ist aber zu berücksichtigen, dass das Durchschnittsalter der in diesen Studien Behandelten 43 Jahre betrug und 88% davon Frauen waren. In der kleinen Gruppe mit Herzinfarkten kam es zu einem Todesfall. Die FDA schliesst nicht aus, dass das Medikament zu einem späteren Zeitpunkt wieder eingeführt werden kann, sofern sich eine Personengruppe definieren lässt, bei der der Nutzen von Tegaserod ein höheres Gewicht hat als das relativ kleine Risiko.

FDA-Dokument (März 2007):
http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/tegaserod.htm

Das Risiko einer ischämischen Komplikation infolge von Tegaserod ist offensichtlich sehr klein. Die vorliegenden Daten lassen jedoch kaum am Zusammenhang zwischen dem Medikament und den ischämischen Ereignissen zweifeln. Auch ist der praktische Nutzen von Tegaserod sehr bescheiden – die Cochrane-Analyse kommt zum Schluss, es handle sich um eine statistisch signifikante Wirkung, die jedoch gesamthaft einem sehr geringen klinischen Nutzen entspreche. 17 Frauen müssen mit Tegaserod behandelt werden, damit eine davon eine Symptomlinderung verspürt. Wäre es nicht vorzuziehen, ein solches Medikament zu vermeiden, auch wenn das damit verbundene Risiko einer gefährlichen Komplikation sehr klein ist? (EG)

Oseltamivir

Neuropsychiatrische Ereignisse

Ein 40-jähriger Mann erhielt Oseltamivir wegen einer Grippe. Nach der dritten Oseltamivir-Dosis wurde der Patient von schweren Angstzuständen befallen, klagte über Herzrasen und konnte kaum mehr schlafen. Nach Einnahme der siebenten Dosis wurde er suizidal und musste notfallmässig ins Spital gebracht werden, worauf das Medikament abgesetzt wurde. Die Angstzustände verschwanden im Verlauf einer weiteren Woche. Dieser Patient hatte keine relevante Anamnese – lediglich die Grippeerkrankung – und keinerlei Angstzustände vor der Oseltamivir-Einnahme.

Ein 14-jähriger Jüngling nahm wegen einer Grippe eine einzelne Oseltamivir-Kapsel (75 mg). Zwei Stunden später wurde er tot am Boden vor dem Haus, in dem er wohnte, gefunden. Die polizeiliche Untersuchung ergab, dass er sich wahrscheinlich zunächst am Geländer im neunten Stock festgehalten hatte und dann gestürzt war.

Ein 14-jähriges Mädchen wurde wegen eines grippalen Infekts mit Oseltamivir und Clarithromycin (Klacid® u.a.) behandelt. Nach drei Tagen Behandlung wurde die Patientin delirös, hatte Halluzinationen und Verfolgungsideen. Nach dem Absetzen drei Tagen. Ein Zusammenhang mit Oseltamivir wurde vermutet,
da kein hohes Fieber bestand und auch keine Hinweise auf andere neurologische Veränderungen vorhanden waren.

Im Zeitraum von August 2005 bis Juli 2006 wurden der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) 129 Fälle von neuropsychiatrischen Zwischenfällen unter Oseltamivir gemeldet. In 103 Fällen musste ein Zusammenhang zwischen dem «abnormen Verhalten» und dem Medikament vermutet werden. Die meisten Berichte stammten aus Japan und zwei Drittel aller betroffenen Personen waren weniger als 17 Jahre alt. Drei Personen starben. Für die FDA ist es zur Zeit ungeklärt, ob es sich um ausschliesslich medikamentös bedingte Zwischenfälle handelt oder ob nur die grippale Erkrankung bzw. eine Kombination von medikamentösen und infektiösen Faktoren für die neuropsychiatrischen Ereignisse verantwortlich ist. Jedenfalls erscheint es bedeutsam, dass Personen, die mit Oseltamivir behandelt werden, besonders sorgfältig beobachtet werden, um allenfalls ein gefährliches Verhalten (Suizidversuche!) rechtzeitig verhindern zu können.

FDA-Dokument (November 2006):
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006- 4254b_09_01_Tamiflu%20AE%20Review%202006% 20Redacted_D060309_092.pdf

Allergische Hautreaktionen, anaphylaktische Reaktionen

Gemäss den Dokumenten der FDA waren bis Dezember 2005 unter Oseltamivir 43 Fälle von gefährlichen Hautreaktionen bekannt geworden. Bei 24 Personen kam es zu einem Stevens- Johnson-Syndrom, bei 14 zu einem Erythema multiforme, bei 4 zu einer toxischen epidermalen Nekrolyse und bei 1 zu einem Pemphigus. In 16 Fällen waren Kinder oder Jugendliche betroffen. 3 Personen starben (alles Erwachsene). Die Autoren des Berichtes vermuten, es handle sich hier um ein medikamentös induziertes Problem und nicht um eine Folge der Grippe.

Die FDA hat ausserdem Kenntnis von mehreren Fällen von anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen, insbesondere von 17 Personen mit anaphylaktischem Schock unter Oseltamivir.

FDA-Dokument (November 2006):
www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/06/slides/2006- 4254s_09_Johann-Liang_Tamiflu.ppt

Verstärkte Antikoagulantienwirkung

Die kanadischen Arzneimittelbehörden haben innerhalb von rund sechs Jahren 19 Berichte über eine Zunahme der Antikoagulantienwirkung bei gleichzeitiger Gabe von Oseltamivir erhalten. Die verstärkte Antikoagulation wurde teilweise schon vom ersten Tag der Oseltamivir-Verabreichung an beobachtet. Personen im Alter zwischen 46 und 92 Jahren waren betroffen; die INR stieg in Einzelfällen bis auf 10,9 an. Ein Teil der Betroffenen erhielt Vitamin K. Nur in zwei Fällen wurde vermutet, die gleichzeitige Verabreichung von Antibiotika könnte ebenfalls eine Rolle gespielt haben.

Pepper S et al. Can Adverse React Newsl 2006; 16: 1-2

Während bei den ausgesprochen seltenen Nebenwirkungen anaphylaktischer oder allergischer Natur kaum Zweifel an einem Zusammenhang mit Oseltamivir bestehen, bleiben die nicht so extrem seltenen neuropsychiatrischen Ereignisse bis zu einem gewissen Grad mysteriös. Dass sie fast nur in Japan beobachtet wurden, darf nicht verwundern, wird doch Oseltamivir in diesem Land weit häufiger eingesetzt als anderswo. Auffällig ist, dass sehr oft Kinder und Jugendliche betroffen sind. Die amerikanischen Behörden haben nun die offizielle Information durch entsprechende Hinweise ergänzt; in Japan gilt Oseltamivir heute bei Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren als kontraindiziert. Nur in Europa zögert man offensichtlich, Stellung zu nehmen. Gewiss: die Zusammenhänge sind nicht eindeutig gesichert. Dennoch sollte man sich von der Überlegung «il n’y a pas de fumée sans feu» leiten lassen: Es ist möglich oder wahrscheinlich, dass Oseltamivir zu gefährlichen neuropsychiatrischen Problemen führen kann – also verzichtet man bei einer gewöhnlichen Grippe in Anbetracht des bescheidenen medikamentösen Nutzens besser auf Oseltamivir. (EG)

Standpunkte und Meinungen

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