Nebenwirkungen aktuell

PAROXETIN

Für Kinder und Jugendliche ungeeignet

Mit Paroxetin sind einige Studien bei Jugendlichen durchgeführt worden, die eine Wirksamkeit bei Depressionen und Angststörungen gezeigt haben. Das Medikament wurde jedoch bisher weder in der Schweiz noch in anderen Ländern offiziell zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen zugelassen. Dennoch gelangte es im Jahr 2002 z.B. in Grossbritannien bei etwa 8000 jungen Leuten unter 18 zum Einsatz.

Im Zusammenhang mit einer Neubeurteilung des Medikamentes ist das britische «Committee on Safety of Medicines» jetzt zum Schluss gekommen, der Nachweis einer antidepressiven Wirksamkeit sei in dieser Altersgruppe ungenügend. Zudem sei das Risiko von suizidalen Gedanken und Handlungen unter Paroxetin signifikant höher (bei 3,4%) als unter Placebo (bei 1,2%). Zu einem tatsächlich durchgeführten Suizid ist es bei Kindern und Jugendlichen jedoch bisher nicht gekommen.

In Anbetracht der Entzugssymptome, die beim raschen Absetzen von Paroxetin auftreten können, muss ein brüsker Behandlungsstopp vermieden werden. Für junge Leute, die bisher erfolgreich mit Paroxetin behandelt worden sind und keine Suizidgedanken entwickelt haben, mag eine Weiterführung der Therapie sinnvoll sein.

Waechter F. Br Med J 2003; 326: 1282 [Medline]

Suizidgefahr auch bei Erwachsenen?

Bei einer britischen Fernsehsendung, in der in erster Linie die schon früher bekannten Entzugsphänomene («Elektroschocks», Benommenheit usw.) besprochen wurden, berichteten mehrere Personen, dass sie infolge Paroxetin zu Gewalttätigkeit anderen oder sich selbst gegenüber neigten. Suizidalität war besonders am Anfang einer Behandlung, jedoch in einigen Fällen auch beim Absetzen zu beobachten.

Insgesamt wurden im Zusammenhang mit der Fernsehsendung 1374 E-Mails ausgewertet. Die Autoren der Analyse anerkennen, dass einzelne Berichte von Nicht-Fachleuten nur beschränkte Aussagekraft aufweisen, sind jedoch auch der Meinung, dass die Bedeutung einer derart grossen Zahl von Berichten nicht unterschätzt werden sollte. Soll die Arzneimitteltherapie sicherer und wirksamer werden, so müssten auch Meldungen von Betroffenen und ihren Angehörigen gebührend beachtet werden.

Medawar C et al. Int J Risk Saf Med 2002; 15: 161-9 [Medline]

Hyponatriämie

Eine 78jährige Frau, die wegen eines Schädeltraumas hospitalisiert und ausserdem wegen einer Arthrose mit Meloxicam (Mobicox®) behandelt wurde, erhielt im Spital neu 20 mg Paroxetin täglich als Antidepressivum. Im Rahmen einer Routinekontrolle wurde 12 Tage später ein Natrium- Blutspiegel bestimmt. Dieser betrug nur 109 mmol/l – die Patientin zeigte jedoch keine neuro-psychiatrischen Ausfälle und auch die körperliche Untersuchung erbrachte keine neuen Befunde. Die Vermutung einer inadäquaten Sekretion von antidiuretischem Hormon (SIADH) konnte mit der Osmolalitätsbestimmung im Serum bestätigt werden; diese betrug 226 mosm/kg (untere Normgrenze 280 mosm/kg). Eine Computertomographie zeigte keine Läsionen in der Hypothalamus-Hypophysenregion. Paroxetin wurde abgesetzt und die Flüssigkeitszufuhr auf 500 ml pro Tag eingeschränkt. Etwa 2 Wochen später waren die Natriumspiegel normalisiert. Eine Kontrolle der Natriumspiegel erscheint insbesondere im ersten Monat einer Behandlung mit Serotonin- Wiederaufnahmehemmern indiziert.

Schouten WEM, Sepers JM. Age Ageing 2001; 30: 94 [Medline]

Gemäss einer im Juni 2003 veröffentlichten Übersicht haben die australischen Behörden Kenntnis von 311 Fällen von Hyponatriämie infolge von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern. Von den 1587 Nebenwirkungsmeldungen zu Paroxetin betreffen 46 eine Hyponatriämie. Vorwiegend ältere Personen sind betroffen (häufiger Frauen); auch Personen, die zusätzlich ein Diuretikum erhalten, sind einem höheren Risiko ausgesetzt. Als mögliche Symptome werden Konfusion, Krampfanfälle, Somnolenz, vereinzelt auch Aggressivität bezeichnet. Das Absetzen des Antidepressivums und Flüssigkeitseinschränkung führen meistens zu einer vollständigen Erholung. Der Hyponatriämie liegt in der Regel ein SIADH zugrunde; in vielen Fallberichten fehlen jedoch Angaben zur Serum- und Urin-Osmolalität.

Anon. Austr Adv Drug React Bull 2003; 22: 10 [Medline]

Hämorrhagische Diathese

Ein 63jähriger Mann, der Paroxetin als Antidepressivum einnahm, musste sich einer Duodenopankreatektomie unterziehen und verlor dabei 4 Liter Blut. Er erhielt 8 Einheiten Plasma und 10 Einheiten Thrombozyten-Konzentrat. So konnte die Operation schliesslich zu Ende geführt werden. Die Autoren des Berichtes vermuten, die hämorrhagische Diathese hätte auf der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme in die Blutplättchen beruht.

Sewnath ME et al. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: 1800-2 [Medline]

Eine dänische Kohortenstudie zeigt auf, dass Serotonin- Wiederaufnahmehemmer allgemein das Risiko einer Blutung im oberen Magen-Darmtrakt um etwas mehr als das Dreifache erhöhen. Das entsprechende Risiko ist zwar geringer als für nicht-steroidale Entzündungshemmer, entspricht jedoch immerhin etwa 3 zusätzlichen Fällen jährlich auf 1000 behandelte Personen. Einem höheren Risiko sind Personen ausgesetzt, die gleichzeitig einen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und ein nicht-steroidales Antirheumatikum einnehmen.

Oksbjerg Dalton S et al. Arch Intern Med 2003; 163: 59-64 [Medline]

Hepatotoxizität

Ein 80jähriger Mann wurde wegen Fieber und Hämoptoe ins Spital eingeliefert. Dieser Patient war wegen einer koronaren Herzkrankheit seit Jahren medikamentös behandelt worden; sechs Tage vor Spitaleintritt war zusätzlich Paroxetin (20 mg täglich) verordnet worden. Seitens der initialen Laborbefunde war eine Hyponatriämie auffällig (124 mmol/l). Nach einigen Tagen kam es zudem zu einem Anstieg der Transaminasen, der Laktatdehydrogenase und des Kreatininspiegels. Jetzt wurde Paroxetin abgesetzt und die Transaminasen normalisierten sich innerhalb weniger Tage. Da der Patient jedoch einen Schlaganfall erlitt, verschlechterte sich sein Zustand dennoch weiter und er starb am 25. Tag nach Spitalaufnahme. Ein Anstieg der Transaminasen, eine diskrete bis ausgeprägte Hyponatriämie und eine Verschlechterung der Nierenfunktion wurden auch bei zwei weiteren Patienten, einem 49jährigen und einem 85jährigen Mann beobachtet. Beide Patienten hatten Paroxetin erst seit 1 bis 2 Wochen eingenommen. Nach dem Absetzen des Medikaments erholte sich die Funktion von Leber und Niere in diesen beiden Fällen innerhalb von Wochen bis Monaten.

Hepatotoxizität ist eine seltene Komplikation einer Paroxetin- Behandlung. Die Pathogenese ist nicht geklärt, in Betracht kommt z.B. ein allergischer Mechanismus. Wichtig ist, an die Möglichkeit einer Hepatotoxizität zu denken und das Medikament gegebenenfalls rasch abzusetzen.

Azaz-Livshits T et al. Pharmacopsychiatry 2002; 35: 112-5 [Medline]

Probleme bei Neugeborenen

In einer prospektiven Kohortenstudie wurden die Neugeborenen von 55 Frauen, die im letzten Schwangerschaftstrimester Paroxetin einnahmen, im Hinblick auf möglicherweise arzneimittelbedingte Störungen beobachtet. Zwölf Neugeborene dieser Frauen hatten Komplikationen, die intensive Behandlung und eine Verlängerung des Spitalaufenthaltes notwendig machten. Neun Kinder hatten respiratorische Schwierigkeiten, 2 eine Hypoglykämie und 1 einen Ikterus. Die Symptome verschwanden innerhalb von 1 bis 2 Wochen. Zum Vergleich wurden 54 Frauen beobachtet, die nur im ersten oder zweiten Trimester oder dann gar kein Paroxetin genommen hatten: in dieser Gruppe hatten nur 3 Neugeborene Komplikationen. Die Einnahme von Paroxetin in der Spätschwangerschaft führt vermutlich zu einem Entzugssyndrom und damit zu Komplikationen beim Neugeborenen.

Costei AM et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 1129-32 [Medline]

Mehrere der hier zusammengestellten Nebenwirkungen werden unter den verschiedensten Serotonin-Wiederaufnahmehemmern beobachtet. So sind insbesondere Hyponatriämien und eine Blutungsneigung keine Besonderheit von Paroxetin. Ins Gespräch gekommen ist Paroxetin jetzt in erster Linie im Zusammenhang mit den Medienberichten in Grossbritannien. Das Medikament wird dort nun nochmals genauer unter die Lupe genommen; bisher haben die Behörden nur die Warnung ausgesprochen, Paroxetin bei jungen Leuten unter 18 nicht als Antidepressivum einzusetzen. Die Frage, ob Paroxetin auch bei Erwachsenen zu einem erhöhten Suizidrisiko führt, ist vorderhand offen. Vor Jahren wurde die entsprechende Frage für Fluoxetin (Fluctine® u.a.) schliesslich verneint. Was die Symptome anbelangt, die einzelne Personen beim Absetzen von Paroxetin erleben, wird häufig darauf hingewiesen, es handle sich nicht um Entzugsphänomene. Dabei ist es aber eigentlich belanglos, wie man diese – im Einzelfall offenbar sehr störenden – Symptome bezeichnet. Von Bedeutung ist jedoch, dass es sich um eine Problematik handelt, die bei anderen Serotonin- Wiederaufnahmehemmern weniger oder gar nicht auftritt. (EG)

BENZBROMARON

Tödliche Leberschäden

Bei einer 53jährigen Frau wurde wegen einer Hyperurikämie eine Therapie mit Benzbromaron begonnen; später wurde noch Allopurinol (Zyloric® u.a.) dazugegeben. Zwei Monate nach Beginn der Benzbromaron-Behandlung musste sie mit Durchfall, Übelkeit, Appetitverlust, Müdigkeit und Ikterus ins Spital eingeliefert werden. Neben einer Leukozytose (28'800/µl) fanden sich deutlich erhöhte Transaminasen-, Bilirubin-, Ammoniak- und Kreatininwerte. Autoantikörper und Hinweise auf eine aktive Hepatitis B oder eine andere virale Entzündung waren nicht vorhanden. Der Lymphozytentransformationstest ergab bei Benzbromaron ein positives Ergebnis, fiel jedoch für alle anderen von der Patientin eingenommenen Medikamente negativ aus. Zwei Tage nach Eintritt hatte sich eine Leberfunktionsstörung mit Verlängerung der Prothrombinzeit und eine hepatische Enzephalopathie entwickelt. Unter Intensivbehandlung besserte sich die Bewusstseinslage wieder, die Leberwerte blieben aber weiterhin abnorm, so dass einen Monat später eine Lebertransplantation durchgeführt wurde. Die entnommene Leber zeigte das Bild einer fulminanten Hepatitis mit massiven Nekrosen. Die Patientin starb nach vorübergehender Erholung an einer Sepsis.

Arai M et al. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 625-6 [Medline]

Ein 62jähriger Mann, seit knapp einem halben Jahr unter einer Therapie mit Benzbromaron, wurde wegen eines Leberschadens mit Erhöhung der ASAT-Aktivität auf 1369 U/l hospitalisiert. Benzbromaron wurde sofort gestoppt. Trotzdem nahm der Ikterus zu (mit einem Anstieg des Bilirubinspiegels auf 535 µmol/l) und trat eine Enzephalopathie auf. Obschon der Lymphozytentransformationstest für Benzbromaron negativ war, wurde der Leberschaden diesem Medikament zugeschrieben, da keine anderen Ursachen eruierbar waren. Nach zweimonatigem Spitalaufenthalt starb der Patient. In der Autopsie fand man eine Leberatrophie mit schweren Leberzellnekrosen.

Wagayama H et al. J Hepatol 2000; 32: 874 [Medline]

In der Schweiz sind gemäss Swissmedic in den letzten zwei Jahren drei Fälle von schweren Leberschäden aufgetreten, wovon zwei tödlich verliefen. Da auch in anderen Ländern vermehrt Fälle von schweren Leberschäden gemeldet worden waren, ist Benzbromaron im März 2003 weltweit zurückgezogen worden und soll nicht mehr verwendet werden.

Informationen von Swissmedic:
http://www.swissmedic.ch/de/fach/overall.asp?theme= 0.00086.00001.00001&theme_id=923&page=2
http://www.swissmedic.ch/de/fach/overall.asp?theme= 0.00086.00001.00001&theme_id=923&news_id=3369&page=1

Benzbromaron war kein häufig verwendetes Medikament; insofern bedeutet sein Verschwinden keine Tragik. Man hat jedoch damit die einzige Alternative verloren, wenn jemand auf Allopurinol überempfindlich reagiert, was relativ häufig vorkommt. Andere Urikosurika – Probenecid und Sulfinpyrazon – sind nämlich in der Schweiz auch nicht mehr erhältlich. Es bleibt einstweilen nur die Möglichkeit, ein ausländisches Präparat zu verschreiben, was indessen, will man juristisch korrekt vorgehen, eine Bewilligung der Swissmedic erfordert - die Hürden sind also ziemlich hoch. (UM)

PERGOLID

Herzklappenveränderungen

Bei einer 72jährigen Frau mit Beinödemen und Gewichtszunahme fand man echokardiographisch eine schwere Trikuspidalinsuffizienz; die Klappensegel waren verdickt und in halbgeöffneter Position beinahe fixiert, der rechte Vorhof und die rechte Kammer vergrössert. Zudem bestand eine leichte Aorten- und Mitralinsuffizienz, während sich die Pulmonalklappe und die pulmonal-arteriellen Gefässe normal präsentierten. Es wurde eine künstliche Trikuspidalklappe eingesetzt. Die histologische Untersuchung der resezierten Klappe zeigte eine Proliferation von Myofibroblasten und fibroelastische Einlagerungen in der extrazellulären Matrix, jedoch keine entzündlichen Infiltrate. Wegen eines Morbus Parkinson hatte die Patientin mehrere Jahre Levodopa/Carbidopa (Sinemet®) und Pergolid genommen.

Eine andere Frau, 74 Jahre alt, trat mit Beinödemen und Orthopnoe ins Spital ein. Wegen eines «Restless-legs»-Syndroms war sie drei Jahre lang mit Pergolid behandelt worden. Bei der Echokardiographie diagnostizierte man eine Rechtsherz- und eine schwere Trikuspidalinsuffizienz. Es bestanden auch eine Aorteninsuffizienz und ein kombiniertes Mitralvitium. Alle drei Klappen wurden ersetzt. Histologisch zeigten sie fibröse, plaqueähnliche endokardiale Verdickungen.

Bei einer 61jährigen, kardial beschwerdefreien Frau entdeckte man bei der Abklärung eines systolischen Herzgeräusches eine leichtere Aorten- und Mitral- sowie eine schwere Trikuspidalinsuffizienz. Seit sieben Jahren war ein Morbus Parkinson bekannt, der mit Levodopa/Carbidopa und Pergolid behandelt wurde. Nachdem man Pergolid abgesetzt hatte, fand drei Monate später eine Kontroll-Echokardiographie statt, die keine Veränderungen der Klappenveränderungen ergab.

In allen drei Fällen wies nichts darauf hin, dass andere Medikamente verwendet worden waren, die Herzklappenveränderungen verursachen können. Auch die Suche nach einem Karzinoid verlief jeweils negativ.

Pritchett AM et al. Mayo Clin Proc 2002; 77: 1280-6 [Medline]

In Kanada hat die Herstellerfirma von Pergolid einen «Dear Doctor Letter» verfasst, in dem vor den Herzklappenveränderungen gewarnt wird. Da die beobachteten Veränderungen an Aorten-, Mitral- und Trikuspidalklappen an Valvulopathien erinnerten, die bei Ergotalkaloiden oder beim Karzinoid vorkommen können, sei auch bei Pergolid ein Zusammenhang zu vermuten. Die Inzidenz von Herzklappenveränderungen liegt in der Grössenordnung von 1 pro 20'000, soweit sich dies anhand von Spontanmeldungen abschätzen lässt. In einigen Fällen haben sich die Symptome gebessert, nachdem die Behandlung mit Pergolid gestoppt worden war.

http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/permax_dhpl_e.html

Pericarditis constrictiva

Ein 67jähriger Mann wurde musste wegen Dyspnoe, pektanginöser Beschwerden und Beinödemen zweimal hospitalisiert werden. Wegen einer koronaren Einasterkrankung hatte man 16 Jahre zuvor eine Bypassoperation durchgeführt. Er litt auch an einem Morbus Parkinson, der mit der Levodopa- Carbidopa-Kombination und seit 11 Monaten mit Pergolid behandelt wurde. Das Thoraxröntgenbild war normal. Bei der Echokardiographie beobachtete man eine normale linksventrikuläre Funktion, eine schwere rechtsventrikuläre Dysfunktion und eine Perikardverdickung posterior. Bei einer Kontrolle nach vier Monaten hatte die rechtsventrikuläre Funktion weiter ab- und die Perikardveränderung zugenommen. Es wurde nun eine Herzkatheteruntersuchung durchgeführt, wobei die gemessenen Druckwerte vereinbar waren mit einer Pericarditis constrictiva; sie konnte via Computertomographie bestätigt werden. Bei der anschliessenden Perikardektomie fand man im Perikard reichlich Verdickungen, Verkalkungen und Adhäsionen. Einige Wochen nach der Operation wurde Pergolid durch Pramipexol ersetzt, einen anderen Dopaminagonisten, der kein Ergotderivat ist. Seither hat sich der Zustand des Patienten ständig gebessert.

Balachandran KP al. Postgrad Med J 2002; 78: 49-50 [Medline]

Fibrose pleuropulmonal

Es werden vier Männer im Alter zwischen 60 und 70 Jahren beschrieben, die wegen Dyspnoe und Husten abgeklärt wurden. An einer Parkinson'schen Krankheit leidend, hatten sie mehrere Jahre Pergolid genommen. Die radiologischen Untersuchungen zeigten sowohl ein- als auch beidseitige pleurale Verdickungen oder Ergüsse. In drei Fällen fand eine Biopsie statt, wobei sich eine unspezifische fibröse Pleuritis ergab; bei einem Patienten waren fibröse Veränderungen auch in der Lunge nachweisbar. Bei drei der Betroffenen gingen nach Absetzen von Pergolid die Atembeschwerden und zum Teil auch die radiologischen Befunde zurück.

Bleumink GS et al. Clin Neuropharmacol 2002; 25: 290-3 [Medline]

… und retroperitoneal

Bei einer 68jährigen Frau, seit zwei Jahren mit Pergolid behandelt, traten eine Beinschwellung, Gewichtszunahme und Unterbauchschmerzen auf; der Kreatininspiegel war erhöht (163 µmol/l) auf. Bei der Sonographie entdeckte man eine bilaterale Hydronephrose, bei der retrograden Urographie Ureterstrikturen und bei der Computertomographie Weichteilmassen, welche die Ureteren und den unteren Teil der Vena cava umschlossen. Es wurde eine Laparotomie durchgeführt, und das Gewebe wurde als gutartige retroperitoneale Fibrose identifiziert. Pergolid wurde gestoppt, wonach die Patientin innerhalb von vier Monaten rund 15 kg abnahm.

Kunkler RB et al. Br J Urol 1998; 82: 147 [Medline]

Von 1900 Meldungen zu Pergolid, die in der Nebenwirkungsdatenbank der WHO gesammelt sind, beschreiben rund 4,5% eine seröse, pulmonale oder retroperitoneale Fibrose. Somit kann diese Nebenwirkung als relativ gut dokumentiert angesehen werden, die Pergolid mit anderen Ergotderivaten teilt. Möglicherweise entstehen solche Fibrosen über einen serotoninergen Mechanismus. Es erstaunt deshalb nicht, dass Pergolid offenbar auch Herzklappenveränderungen hervorrufen kann, wie sie wohlbekannt sind, wenn – wie beim Karzinoid oder bei Appetitzüglern – das serotoninerge System beeinflusst wird. (UM)

Standpunkte und Meinungen

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